Aus dem englischsprachigen Raum stammt die Bezeichnung cystic fibrosis, also zystische Fibrose (CF). Eine US-amerikanische Kinderärztin beschrieb die Stoffwechselerkrankung erstmalig 1938, die genetische Ursache stellten Forscher 1989 fest.

Hierfür werden verschiedene Mutationen im CFTR-Gen (cystic fibrosis transmembrane conductance reg­ulator) auf Chromosom 7 beschrieben. Der Erbgang ist autosomal rezessiv, damit sind heterozygote Anlageträger mit nur einem mutierten CFTR-Allel klinisch gesund. Die Heterozygotenfrequenz liegt in Europa bei ca. 4 %. Im CFTR-Gen sind mehr als 2.000 Mutationen bekannt. Der gestörte Ionentransport von intra- nach extrazellulär führt zu einer Viskositätserhöhung von Sekreten diverser exokriner Drüsen mit Schleimadhäsion, chronischen Entzündungen und Organschäden in der Langzeitfolge. Die häufigste pathogene Mutation F508del führt zu einem Fehlen von Phenylalanin an Position 508.

Insgesamt gibt es fünf verschiedene Mutations-Klassen: Klasse-I-Mutationen führen zu einer gestörten Proteinproduktion und Klasse-II-Mutationen zu einer gestörten Proteinprozessierung, hierzu gehört die F580del-Mutation. Eine Klasse-III-­Mutation führt zu verminderter Ionenkanalaktivität („Gating-Mutation“). Bei Klasse-IV-Mutationen ist das Protein an der richtigen Stelle der Zellmembran lokalisiert und funktionsfähig, die Öffnungsdauer und der Ionenfluss sind jedoch gestört. Klasse-V-Mutationen führen zu einer verminderten Anzahl des CFTR-Proteins.

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Pulmonale Manifestationen

Im bronchopulmonalen System führt die erhöhte Viskosität und veränderte Zusammensetzung des Schleims zu einer reduzierten mukoziliären Clearance. Durch den Schleimverhalt kommt es zu chronischer Infektion und Inflammation mit Freisetzung von Proteasen (Elastasen) und Oxidantien. Eine Organschädigung ist die Langzeitfolge. An den oberen Atemwegen manifestiert sich die Mukoviszidose größtenteils mit einer chronischen ­Sinusitis, in 30 % der Fälle auch mit nasalen Polypen. Symptomatisch werden die Patienten schon in der frühen Kindheit mit dauerhaft verstopfter Nase, Kopfschmerzen, Schlafstörung und Husten, verursacht durch post nasal drip.

An den unteren Atemwegen präsentiert sich die Mukoviszidose typischerweise mit einem dauerhaft produktiven Husten, Zeichen der Überblähung im Röntgen-Thorax und einer obstruktiven Ventilationsstörung. Der Symptombeginn variiert individuell, Lungenfunktionsveränderungen sind jedoch häufig auch schon bei asymptomatischen Patienten nachzuweisen (im Säuglings- und Kleinkindalter durch den Lung Clearance Index). Mit Progression der Erkrankung entwickeln Patienten chronische Bronchitiden mit bakterieller Besiedlung, vornehmlich durch Pseudomonas aeruginosa. Das chronische Infektgeschehen hinterlässt Schäden an der Bronchialwand mit der Entstehung von Bronchiektasen (Abb. A–D). Die pulmonalen Manifestationen der Erkrankung sind maßgeblich für Morbidität und Mortalität der Patienten.

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Extrapulmonale Manifestationen

Etwa 85 % aller Patienten entwickeln im Krankheitsverlauf eine exokrine Pankreasinsuffizienz, bei zwei Drittel ist diese bereits bei Geburt manifest. Die hieraus resultierende Fettmalabsorption äußert sich durch voluminöse und übelriechende Fettstühle sowie durch Gedeihstörungen und verzögerte Gewichtszunahme. Ein Mangel an fettlöslichen Vitaminen (A, D, E und K) kann zusätzliche Symptome mit sich bringen, wie eine Osteomalazie (Vitamin D) oder Gerinnungsstörungen (Vitamin K). Die Diagnose wird aufgrund dieser Symptome und der Besserung durch eine Pankreasenzymsubstitution gestellt. Labordiagnostisch kann eine Bestimmung der fäkalen Elastase hilfreich sein.

Deutlich seltener kann die gestörte pankreatische Sekretion auch zu akuten oder rezidivierenden Pankreatitiden führen. Etwa die Hälfte der Patienten mit exokriner Pankreasinsuffizienz entwickelt durch progrediente Zerstörung der Inselzellen zusätzlich eine endokrine Insuffizienz im Sinne eines CF-­assoziierten Diabetes mellitus.

Während der Mekoniumileus eine typische Erstmanifestation der Mukoviszidose im Säuglingsalter darstellt, kann auch im Erwachsenenalter durch gestörte Sekretion im Darm eine Verschlusssymptomatik im Dünndarmbereich auftreten (distales intestinales Obstruktionssyndrom, DIOS). Bei CF-Patienten, die sich mit abdominellen Symptomen präsentieren, ist daran zu denken.

Eine fokale biliäre Zirrhose durch eingedickte Gallenflüssigkeit kann zur mani­festen Leberzirrhose mit portaler Hypertension und Ösophagusvarizen vo­ranschreiten. Ein exzessiver Verlust von Gallensäuren über den Stuhl kann eine Cholelithiasis begünstigen.

Über 95 % der Patienten mit Mukoviszidose sind trotz erhaltener Spermatogenese infertil. Ursächlich ist eine unvollständige Ausbildung des Samenleiters („Vas deferens“), dessen Entwicklung offensichtlich eine normale CFTR-Funktion voraussetzt. Demgegenüber ist die Fertilität bei Patientinnen durch abnormal zähen Zervixschleim nur geringfügig herabgesetzt.

Etwa 75 % der CF-Patienten haben bedingt durch Malnutrition, Vitamin-D-Mangel und eingeschränkte körperliche Aktivität eine herabgesetzte Knochendichte. Außerdem besteht ein Anämierisiko bedingt durch die chronische pulmonale Inflammation und chronische Blutverluste durch Hämoptysen oder Ösophagusvarizen.

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Neugeborenen-Screening/Diagnosestellung

Eine frühe Diagnose kann den Erkrankungsverlauf günstig beeinflussen. Seit 2016 ist die Mukoviszidose in Deutschland daher Bestandteil des Neugeborenen-Screenings. Dabei wird ein dreistufiges ­Screening-­Protokoll eingesetzt. In den ersten beiden Stufen werden biochemische Marker einer perinatalen Pankreasschädigung bestimmt: das immunreaktive Trypsin (IRT) und das Pankreatitis-assoziierte Protein (PAP). Lässt sich hierdurch keine eindeutige Klärung herbeiführen, folgt in der dritten Stufe die Molekulargenetik mit der Suche nach den 31 häufigsten CFTR-Mutationen. Im Falle eines positiven Screenings ist eine Konfirmationsdiagnostik an einem spezialisierten CF-Zentrum erforderlich.

Die Diagnose einer Mukoviszidose erfordert die Kombination aus einer typischen klinischen Konstellation (typische Symptome / positives Neugeborenen-Screening / Stellung der Diagnose bei einem Geschwister) und dem Nachweis einer CFTR-Dysfunktion. Letzteres erfolgt in einer stufenförmigen Diagnostik. Erster Schritt ist hierbei die Bestimmung der Chloridkonzentration in einer mittels Pilocarpin-Iontophorese gesammelten Schweißprobe („Schweißtest“). Werte ≤ 29mmol/l schließen eine zystische Fibrose weitgehend aus. Im Graubereich zwischen 30 und 59 mmol/l und bei positivem Test (> 60 mmol/l) ist eine weitere Diagnostik notwendig. Der nächste Schritt ist die molekulargenetische Diagnostik, die auch für die Beurteilung der Prognose sowie für die Initiierung einer mutationsspezifischen Therapie relevant ist. Gesucht wird nach zwei pathogenen CFTR-Mutationen „in trans“, d. h., auf beiden Chromosomen muss jeweils eine Mutation vorliegen. Dabei wird zunächst ein Mutationspanel getestet, das die häufigsten Mutationen abdeckt und mehr als 90 % aller Patienten erfasst. Kann dies die Situation nicht klären, erfolgt die aufwendigere und kostenintensivere Komplettsequenzierung des CFTR-Gens, die in bis zu 98 % aller Fälle zwei Mutationen nachweisen kann.

Bleibt die Diagnose mit den geschilderten Methoden unklar, können in Einzelfällen nur an Expertenzentren verfügbare elektrophysiologische Unter­suchungen weiterhelfen. Ab dem Schulkindalter kann die nasale Potentialdifferenz zwischen einer Elektrode an der Nasenschleimhaut und einer Referenzelektrode am Unterarm gemessen werden. Dabei werden Änderungen zwischen einer Basismessung und einer Messung nach Perfusion mit Substanzen gemessen, die den Natrium- und den Chloridkanal beeinflussen. Bei Mukoviszidose zeigt sich eine deutlich herabgesetzte Beeinflussbarkeit des Chloridkanals. In jedem Lebensalter kann die intestinale Kurzschlussstrommessung an einer Biopsie der Rektumschleimhaut in vitro erfolgen.

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Basistherapie

Die mukoziliäre Clearance kann durch eine regelmäßige mukolytische Inhalationstherapie verbessert werden. Dazu gehören inhalative DNase, welche die Viskosität des Schleims verringert, sowie hypertone Kochsalzlösungen (NaCl 6 %), die durch eine Hydration des Mukus ebenfalls den Abtransport verbessern. Intensive Atemphysiotherapie umfasst das Erlernen spezieller Atemtechniken sowie die Handhabung von Hilfsmitteln (z. B. Flutter), welche durch hochfrequente Schwingungen und einen positiven expiratorischen Druck (PEP) den Schleim in Bewegung bringen. Sportliche Betätigung ist ebenso wichtig für CF-Patienten, da sie das Herz-Kreislauf-System stärkt und die Lungenfunktion erhält.

Eine weitere Säule der Therapie ist die regelmäßige Benutzung von Bronchodilatatoren, insbesondere vor der Durchführung von Inhalationen und Physiotherapie. Zur Infektionsprophylaxe zählen neben den empfohlenen Routine-Impfungen nach STIKO-Impfplan zusätzlich die jährliche Influenzaimpfung und die Pneumokokkenimpfung nach dem Protokoll für Hochrisikopatienten mit den Impfstoffen PCV13 und PPSV23. Des Weiteren gehört zur Basistherapie die konsequente antibiotische Therapie von respiratorischen Infekten. Das Keimspektrum und die Unterscheidung von Kolonisation und Infektion bei Nachweis von Pseudomonas aeruginosa spielen hier eine besondere Rolle.

Zur Prävention von akuten Exazerbationen bei bekannter P.-aeruginosa-Kolonisation werden inhalative Antibiotika wie Tobramycin oder Colistin als intermittierende monatliche „On-Off“-Therapie bevorzugt eingesetzt. Dies dient der dauerhaften Suppression des Erregers. Bei P.-aeruginosa-naiven CF-Patienten sind engmaschige Überwachung und regelmäßige mikrobiologische Diagnostik von tiefen Atemwegssekreten angezeigt.

Therapie der Exazerbation

Als Grundsatz der antibiotischen Therapie bei Exazerbationen gilt, dass die antibiotische Therapie im Allgemeinen höher dosiert und über einen längeren Zeitraum durchgeführt werden muss als bei Nicht-CF-Patienten. Nur durch das frühe Eingreifen und Beherrschen von pulmonalen Infekten lässt sich langfristig der Progress der Erkrankung verlangsamen. Akute Exazerbationen sollten immer mit systemischen Antibiotika nach Maßgabe des nachgewiesenen Erregerspektrums behandelt werden. Zu den wichtigsten pathogenen Erregern gehören neben Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Haemophilus influenzae, Steno­trophomonas maltophilia, Achromobacter species und nicht tuberkulöse Mykobakterien. Neben der antibiotischen Therapie ist es für alle CF-Patienten ratsam, in der akuten Exazerbation eine Intensivierung des Sekretmanagements durchzuführen. Systemische Glukokortikoide kommen bei akuten asthmatischen Beschwerden als kurzfristige Stoßtherapie in Betracht.

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Therapie gastrointestinaler Manifestationen

Eine optimale Nährstoffversorgung durch Verhinderung von Maldigestion und Malabsorption ist essenziell, um ein regelrechtes Wachstum und damit eine längere Lebenserwartung zu ermöglichen. Alle CF-Patienten sollten eine regelmäßige Ernährungsberatung erhalten sowie anhand von Perzentilenkurven und BMI-Normwerten vermessen werden. Der exokrinen Pankreasinsuffizienz und Fettmalabsorption kann durch Pankreasenzymsubstitution und Gabe von ADEK-Vitaminpräparaten entgegengewirkt werden. Um die Entwicklung eines Diabetes mellitus (DM) rechtzeitig erkennen zu können, sollten ab dem zehnten Lebensjahr regelmäßig orale Glucose-Toleranztests (OGTT) durchgeführt werden, bei manifestem DM ist eine Insulintherapie nötig.

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Mutationsspezifische Medikamente

In Ergänzung zur oben geschilderten symptomatischen Basistherapie stehen seit einigen Jahren zwei Gruppen kausal wirksamer CFTR-Modulatoren (Tab.) zur Verfügung: Korrektoren verbessern die Reifung und den Transport von CFTR zur Zelloberfläche. Poten­tiatoren aktivieren bereits in der apikalen Zellmembran befindliches CFTR-Protein und erhöhen die Ionendurchlässigkeit des Kanals. Indikation und Effektivität der Substanzen sind abhängig vom Alter und den individuell vorliegenden Mutationen im CFTR-Gen. Alle CF-Patienten sollten daher einer Geno­typisierung zugeführt werden. Die Substanzen können die Lungenfunktion (gemessen am FEV1) und die symptombezogene Lebensqualität verbessern sowie Exazerbationen reduzieren.

2012 erhielt mit Ivacaftor der erste CFTR-Modulator die Marktzulassung. Dieser Potentiator ist wirksam bei einer Gruppe von genau spezifizierten Gating-Mutationen. Eine Monotherapie mit Ivacaftor kommt für nur etwa 5 % aller Patienten infrage. Bei der F508del- sowie bei anderen Mutationen ist eine Kombination aus Korrektoren und Potentiatoren erforderlich. Lumacaftor oder Tezacaftor können das Protein stabilisieren, die zusätzliche Gabe von Ivacaftor optimiert die Wirkung. Seit 2015 ist die Kombination aus Lumacaftor und Ivacaftor für Patienten mit homozygoter F508del-Mutation zugelassen. Die Kombination aus Tezacaftor und Ivacaftor ist seit 2018 auf dem Markt. Es kann ebenfalls bei homozygoter F508del-Mutation eingesetzt werden, insbesondere bei Unverträglichkeit der erstgenannten Fixkombination. Zusätzlich ist das aus Tezacaftor und Ivacaftor bestehende Präparat auch wirksam bei heterozygoter F508del-Mutation und einem Gendefekt auf dem zweiten Allel aus einer Gruppe spezifizierter Mutationen mit Restfunktion des Chloridkanals. Damit erlaubt es die Behandlung einer größeren Patientengruppe.

Patienten mit seltenen Mutationen steht aber immer noch keine kausale Therapie zur Verfügung. Weitere Verbesserungen werden sich durch eine Triple-Therapie aus den beiden Korrektoren Tezacaftor und Elexacaftor mit Ivacaftor ergeben, die in einem beschleunigten Verfahren im Oktober 2019 durch die FDA zugelassen wurde. Die Kombination ist bei Vorliegen mindestens einer F508del-Mutation und einer zweiten Mutation, die nicht näher spezifiziert ist, indiziert. Mit diesem Präparat lassen sich nun schätzungsweise 90 % aller Mukoviszidose-Patienten erreichen. Die Zulassung in Europa wird für die zweite Hälfte 2020 erwartet.

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Forschungsansätze/Zukunftsperspektiven

In den vergangenen Jahren ist die Lebenserwartung von Patienten mit Mukoviszidose sukzessive gestiegen, sie liegt für einen heute Neugeborenen bei 53 Jahren. Die Erkrankung ist aber weiterhin nicht heilbar. Wichtige Forschungsansätze bietet die Gentherapie: Versucht wird, die fehlerhafte Erbinformation entweder auf Ebene der DNA oder der mRNA zu ersetzen. Eine relevante Hürde ist dabei das Einschleusen der korrekten Erbinformation in die Zielzellen. Geforscht wird mit viralen Vektoren (Probleme: Ausbildung neutralisierender Antikörper, Sicherheit) und inhalierbaren Lipid-­Nanopartikeln. Auch die Suche nach weiteren CFTR-Modulatoren auf allen Ebenen der oben geschilderten Mutationsklassen läuft weiter. Dabei werden potenzielle Kandidaten durch Massentestung von Substanzen in Zellsystemen identifiziert und dann in Mukoviszidosezentren in die translationale Forschung eingebracht. Im HIT-CF-Projekt wird dabei ein perso­nalisierter Ansatz für Patienten mit seltenen Mutationen verfolgt. Aus Rektumbiopsien werden in Zellkulturen Mini-Organoide gezüchtet und in vitro mit verschiedenen Kandidaten-Substanzen getestet.

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Mukoviszidose und Covid-19

Aktuell ist davon auszugehen, dass Patienten mit chronischer Lungenerkrankung ein höheres Risiko für einen schweren Verlauf einer Covid-19-Erkrankung haben. Das CDC (Centers for Disease Control and Prevention) benennt hier explizit CF-Patienten. Für genauere Erkenntnisse dokumentiert das Deutsche Mukoviszidose-Register Covid-19-Fälle bei CF-Patienten (www.muko.info/angebote/qualitaets­management/register/covid19-und-cf).

Empfohlen wird, das Expositionsrisiko zu reduzieren, sich mit Lebensmitteln zu bevorraten und soziale Distanzierungs- und Hygienemaßnahmen strikt einzuhalten. Vor einem Schulbesuch sollte eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung unter Einbeziehung des behandelnden Arztes und der Schulleitung erfolgen. Dabei sind der Schweregrad der Mukoviszidose, die individuelle Situation an der Schule (Kleingruppen, Hygienemaßnahmen), der Patientenwunsch und mögliche schulische und seelische Auswirkungen einer weiteren Isolierung zu berücksichtigen. Arbeit sollte so isoliert wie möglich erfolgen. Die Selbsthilfeorganisation „Mukoviszidose e. V.“ verfasste ein entsprechendes Informationsblatt zur Vorlage bei Schulleitungen und Arbeitgebern (www.muko.info/fileadmin/user_upload/news/erklaerung_cf-­risiko_corona.pdf). Von Reisen, insbesondere per Flugzeug oder Kreuzfahrtschiff, wird abgeraten.

Nach Ansicht der CDC muss die Hochrisikogruppe der CF-Patienten für längere Zeit die sozialen Distanzierungsmaßnahmen einhalten als die Normalbevölkerung. Routine-Arztbesuche zur Verlaufskontrolle sollten für CF-Patienten wenn möglich auf Telemedizin umgestellt werden. Wichtige Arztbesuche müssen dennoch wahrgenommen werden.