Die Lebensspanne der meisten Körperzellen ist begrenzt. Irgendwann stellen sie das Wachstum ein und vermehren sich nicht weiter. Forschende gehen davon aus, dass die Akkumulation solcher seneszenter Zellen in den Geweben altersbedingte Krankheiten begünstigt, z. B. Atherosklerose. Im Fettgewebe adipöser Menschen fördern sie Entzündungen und Insulinresistenz. DNA-Schäden durch Alterung oder metabolischen Stress scheinen die Anhäufung seneszenter Zellen zu begünstigen. Offenbar versagt deren Abbau, die endogene Senolyse. Die genauen Mechanismen hinter dieser Anergie sind nicht bekannt.

Kalorienrestriktion kann die Lebensspanne von ­Organismen verlängern, und es konnte nachgewiesen werden, dass dies mit geringerer Akkumulation seneszenter Zellen einhergeht. Hinweisen, dass es unter Behandlung mit SGLT-2-Inhibitoren ähnlich ist, ist nun ein Team aus Japan in verschiedenen Experimenten nachgegangen.

Dabei konnten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler zeigen, dass der SGLT2-Inhibitor Canagli­flozin die Senolyse verstärkt und altersabhängigen phänotypischen Veränderungen entgegenwirkt. Beispielsweise vermochte eine kurzfristige Behandlung mit Canagliflozin die Zahl seneszenter Zellen im viszeralen Fettgewebe zu vermindern und Fettgewebsentzündung und metabolische Dysfunktion zu verbessern. Mit dem blutzuckersenkenden Effekt schien das nicht zusammenzuhängen: Verwendeten die Forschenden Insulin, um die Plasma-Glucose zu normalisieren, hatte dies keinen erkennbaren Einfluss auf die seneszenten Zellen.

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Energieregulation und T-Zell-Aktivierung

Bei genetisch veränderten Knock-out-Mäusen, die zur vorzeitigen Alterung neigten – mit Wachstumsretardierung, Haarausfall, Muskelschwäche, Osteoporose und vorzeitigem Tod –, gelang es durch Canagliflozin-Gabe im mittleren Alter nicht nur, die Lebensspanne signifikant zu verlängern. Auch körperliche Aktivität und Griffstärke wurden besser.

Zusätzlich ergaben Metabolom-Untersuchungen, dass nach kurzzeitiger Behandlung mit Canagliflozin die Plasmaspiegel von 5-Aminoimidazol-4-Carboxamid-1-β-D-Ribofuranosid (AICAR) hochreguliert waren. AICAR aktiviert die für die Energieregulation wichtige Adenosin-Monophosphat-aktivierte Protein-Kinase. Dies verstärkte die immunvermittelte Clearance seneszenter Zellen durch Herunterregulation des als Immuncheckpoint bekannten Programmed-celldeath-Liganden 1 (PD-L1).

Aufgrund ihrer Ergebnisse vermuten die Forschenden, dass die senolytischen Effekte indirekt über höhere AICAR-Spiegel und zudem zumindest teilweise über eine T-Zell-Aktivierung vermittelt werden. Damit ergeben sich Angriffspunkte, um der Anergie seneszenter Zellen therapeutisch entgegenzuwirken.