Das Restless-Legs-Syndrom (RLS) ist mit einer ­Lebenszeitprävalenz von 5–10 % in der Bevölkerung > 65 Jahre in den USA und Westeuropa eine häufige neurologische Krankheit und gehört zu den Bewegungs- oder Schlafstörungen. Je nach Ausprägung und Schweregrad der Erkrankung wird hierbei eine medikamentöse Behandlung notwendig. Dies entspricht nach aktuellen Daten in Deutschland einer Prävalenz eines behandlungsbedürftigen RLS bis zu 3 %. Deshalb sind Patienten mit RLS im klinischen Alltag in allen Fachdisziplinen regelmäßig anzutreffen und die verschiedenen Behandlungsoptionen von praktischer Relevanz.

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Pathomechanismen

Die zugrunde liegenden Pathomechanismen des RLS sind noch nicht vollständig verstanden. Es werden Alterationen im Eisenstoffwechsel oder dopaminergen Neurotransmittersystem und unterschiedliche Mechanismen, die zu einer spinalen Enthemmung führen, diskutiert. Neben entzündlichen Mechanismen werden auch Veränderungen der Oxygenierung des Gewebes, z. B. der Muskeln, als Trigger diskutiert. Darüber hinaus spielen genetische Faktoren eine wichtige Rolle. Die Hälfte aller Patienten berichtet, dass Verwandte ersten Grades ebenso an einem RLS leiden. Die Ausprägung der Symptome kann innerhalb einer Familie allerdings ganz unterschiedlich sein. Das RLS ist eine komplex-genetische Erkrankung, d. h., die genetischen Faktoren führen im Zusammenhang mit Umweltfaktoren zur Manifestation der Erkrankung. In einer genomweiten Assoziationsstudie (GWAS) wurden 19 genetische Risikoloci für RLS identifiziert. All diese genetischen Faktoren ­spielen eine Rolle in der Entwicklung des zentralen Nervensystems. Zudem gibt es weitere experimentelle Hinweise, dass das RLS als eine neurologische Entwicklungsstörung eingeordnet werden kann.

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Komorbiditäten

Die wichtigsten Komorbiditäten, die mit einem RLS einhergehen können, sind Anämien und Nieren­insuffizienz. So kann bei Anämien bei bis zu 30 % der Patienten ein RLS vorkommen. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz tritt ein RLS häufiger auf, mit Dauer der Erkrankung und bei Dialysepflichtigkeit steigt die Prävalenz. Weitere Faktoren, die bei chronischer Nierenkrankheit die Wahrscheinlichkeit eines RLS erhöhen, sind z. B. ein zusätzlicher Diabetes mellitus Typ 2 sowie eine erniedrigte Transferrinsättigung. In einzelnen Arbeiten konnte ein erhöhtes Risiko für RLS bei Patienten mit arterieller Hypertonie gezeigt werden. Es zeigte sich eine Assoziation zwischen dem RLS und der Multiplen Sklerose, mit einer Häufung bei ausgedehnten, spinalen Läsionen. Für erworbene Neuropathien besteht ebenfalls eine erhöhte Assoziation mit einem RLS. Die Beziehung zwischen Parkinson-Syndrom und RLS ist recht komplex. Es zeigte sich eine erhöhte RLS-Prävalenz bei Morbus Parkinson unter dopaminerger Therapie, nicht jedoch bei unbehandelten Patienten. Das gilt als Hinweis, dass es sich um unabhängige Krankheitsentitäten handelt. Ein medikamentös induziertes RLS tritt vor allem bei Neuroleptika, Antidopaminergika und Antidepressiva, besonders den selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) oder Mirtazapin, auf. Antihistaminika können ebenso RLS-Symptome hervorrufen oder verschlechtern. Darüber hinaus ist das RLS ein häufiges Phänomen in der Schwangerschaft. Bis zu 25 % der ­schwangeren Frauen entwickeln im dritten Trimenon ein RLS. Die Prognose des RLS in der Schwangerschaft ist ­günstig, in den meisten Fällen verschwindet die Sympto­matik in den ersten Monaten nach der Entbindung, kann dann allerdings, v. a. bei der familiären Form, im ­Alter wieder auftreten. Entscheidend für die Diagnosestellung ist eine ausführliche Anamnese und körperliche Untersuchung. Richtungsweisend sind die „essenziellen Kriterien“ der International RLS Study Group (IRLSSG), die zur Diagnose alle vorhanden seine müssen (Tab).

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Diagnose und Krankheitsverlauf

Beim RLS handelt es sich in der Regel um eine ­chronische Erkrankung, bei der sich besonders zu Beginn Phasen mit milden und Phasen mit ausgeprägten Beschwerden abwechseln. Die Symptome nehmen im Verlauf des Lebens meistens zu, sind jedoch unter regelmäßiger Verlaufskontrolle und Therapieoptimierung in der Regel gut zu behandeln. Die Diagnose des RLS wird ausschließlich aufgrund der Anamnese gestellt. Es gibt keinen spezifischen körperlichen Untersuchungsbefund, der ein RLS ­bestätigen oder ausschließen könnte. Je nach Sicherheit der Diagnose und dem Vorliegen von Komorbiditäten können weitere Untersuchungsmethoden angewendet werden. Eine Schlaflaboruntersuchung kann die Diagnose RLS unterstützen, indem perio­dische Beinbewegungen im Schlaf dokumentiert werden. Notwendig ist eine Schlaflaboruntersuchung zum Ausschluss von zusätzlich vorhandenen ­Atmungsregulationsstörungen, wenn es anamnestische Hinweise gibt. Weitere Merkmale, insbesondere Verlauf, Schlafverhalten und allgemeinmedizinischer sowie neurologischer Untersuchungsbefund, werden zur Diagnosestellung herangezogen. Bei Auftreten der Symptome vor dem 50. Lebensjahr ist der Verlauf häufig schleichend. Bei Auftreten der Symptome nach dem 50. Lebensjahr zeigt sich in der Regel ein schnelles Fortschreiten. Bei manchen Patienten kann das RLS fluktuierend beginnen und zwischendurch bis zu mehreren Jahren ausbleiben. Ein- und Durchschlafstörungen sind typische Folgen des RLS, die in der Behandlung spezieller Aufmerksamkeit bedürfen. Für die Patienten sind sie meistens der Grund, ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen. Bei allen RLS-Patienten sollte grundsätzlich im ­Vorfeld eine Blutuntersuchung durchgeführt wer­den. So können Blutwertabweichungen erkannt werden, die RLS-Beschwerden verstärken können. Standardmäßig sollten ein Blutbild, der Ferritinwert und die Transferrinsättigung, die Nieren- und Leberfunktion, die endokrine Funktion (Glucose und Thyreoidea-stimulierendes Hormon [TSH]), ggf. Vitamin B12 ­sowie Folsäure überprüft werden. Es ist wichtig zu wissen, dass es bei einem Ferritinspiegel < 75 ng/ml sowie bei der Transferrinsättigung < 20 % zur Verstärkung der RLS-Beschwerden kommen kann und eine Eisensubstitution die Beschwerden verbessern kann. Oftmals wenden sich RLS-Patienten mit ihren ­Beschwerden zuerst an ihren Hausarzt. Jeder RLS-­Patient sollte aber zumindest einmal einem Neu­rologen vorgestellt werden, um u. a. eine neuro­physiologische Diagnostik durchzuführen und ggf. andere neurologische Erkrankungen auszuschließen.  Bei etwa 5 % der RLS-Patienten besteht begleitend eine Polyneuropathie. Die Schweregradeinteilung von RLS wird mithilfe der IRLSSG-Schwere­gradskala beurteilt.

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Therapieoptionen

Für die Therapie des RLS stehen verschiedene ­medikamentöse wie auch nicht medikamentöse ­Optionen zur Verfügung. Die Therapie der Wahl des RLS stellen die Non-Ergot-­Dopaminrezeptoragonisten dar. Dazu gehören Pramipexol, Ropinirol und Rotigotin, die für eine Behandlung des mittelgradigen bis schweren RLS zugelassen sind. Cabergolin und Pergolid-Ergotamin-Derivate sind trotz guter Wirksamkeit bei RLS aufgrund des Risikos einer Herzklappenfibrose nicht mehr erlaubt. Ropinirol (bei RLS max. 4 mg) und Pramipexol (bei RLS max. 0,35 mg) zeigen einen schnelleren Wirkungseintritt bei kürzerer Wirkdauer. Rotigotin (bei RLS max. 3 mg) ist kontinuierlich wirksam, da es als transdermales Therapiesystem angewendet wird, was für die Patienten, die tagsüber Beschwerden haben, von Vorteil sein kann. Die Hauptnebenwirkungen der Dopamin­agonisten sind Übelkeit, Orthostasereaktionen, Schwindel sowie Kopfschmerzen und selten das Auftreten von Impulskontrollstörungen, Halluzinationen und Wahrnehmungsstörungen. Eine explizite Aufklärung der Patienten über mögliche Verhaltens­störungen ist unbedingt erforderlich. Dopaminagonisten können bei einzelnen Patienten auch zu vermehrter Wachheit in der Nacht führen. Die Dosie­rung sollte bei allen Dopaminagonisten mit der niedrigst möglichen Dosis einschleichend erfolgen, bis die Beschwerden gelindert werden. Ein häufiges Therapieproblem unter dopaminerger Medikation ist das Phänomen der „Augmentation“ – eine Verschlechterung des Schweregrads der Symp­tome. Um diesem Problem vorzubeugen, ist es essenziell, die dopaminerge Medikation so niedrig wie möglich zu dosieren. Die aktuelle Zulassung liegt nur für Präparate mit schnell eintretender Wirkung vor, Retardpräparate stellen beim RLS eine Off-­Label-Anwendung dar. Alpha-2-Delta-Agonisten (Gabapentin, Pregabalin) gewinnen in den vergangenen Jahren deutlich an Bedeutung und werden v. a. in den USA als potenzielle Medikation der ersten Wahl diskutiert. Die Wirksamkeit beim RLS wurde in klinischen Studien nachgewiesen. Sie sind aus der Therapie neuropathischer Schmerzen bekannt, allerdings zur RLS-Therapie in Deutschland nicht zugelassen. Die Pro-Drug-Kombination Gabapentin-Enacarbil ist nur in Japan und den USA für die RLS-Therapie zugelassen und in Deutschland nicht erhältlich. Opioide werden in der RLS-Therapie seit vielen Jahren in Deutschland genutzt. Die Therapie mit retardiertem Oxycodon in Kombination mit Naloxon (von 5 mg/2,5 mg bis 40 mg/20 mg) ist derzeit in Deutschland und Europa als Therapie zweiter Wahl in der Behandlung von mittleren bis schweren Fällen eines RLS zugelassen. Da das RLS auch eine hohe Komorbidität mit dem obstruktiven Schlafapnoesyndrom (OSAS) aufweist und Opioide eine atemdepressive Wirkung haben, sollte dies bei der Verschreibung, insbesondere von höheren Dosierungen, beachtet werden. Grundsätzlich sollte bei Patienten mit RLS das ­Ferritin bestimmt werden. Eine orale Eisensub­stitution führt bei Patienten mit RLS und einem ­Ferrtinwert > 75 ng/ml zu einer Besserung der Symptome, dies kann aber mehrere Wochen dauern. Typische Nebenwirkungen der oralen Eisensubstitution sind gastrointestinale Störungen, welche oft zum Therapie­abbruch führen. Effizienter ist die intra­venöse Applikation, die jedoch nur mit den neueren Substanzen (wie Ferrocarboxymaltose, FCM) erfolgen sollte, da die älteren Dextran-Prä­parate zu einer anaphylaktischen Reaktion führen können. Eine ­einmalige Gabe von 1 000 mg FCM führt zu einer Verbesserung und Stabilisierung der RLS-Symptomatik, im Durchschnitt nach sechs bis acht Wochen und kann auch in der Schwangerschaft nach der zwölften Schwangerschaftswoche verabreicht werden. Die nicht medikamentöse Behandlung beim RLS umfasst insbesondere Schlafhygiene und die Vermeidung von RLS-verstärkenden Faktoren wie Alkohol und Koffein. Empfohlen werden des Weiteren Stressbewältigungsstrategien, regelmäßige sportliche ­Aktivität und physikalische Maßnahmen.

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