Das Post-COVID-19-Syndrom (PCS) beschreibt eine Multiorganerkrankung, die 3 Monate nach einer SARS-CoV-2-Infektion vor allem mit Fatigue, Dyspnoe und kognitiven Problemen einhergeht. Auch wenn sich erste laborchemische und apparative Marker, z. B. bestimmte Immunsignaturen oder die Herzfrequenzvariabilität als potenzielle Biomarker abzeichnen, fehlt weiterhin die Anwendung in der Praxis [2,3]. In umfangreichen neurologischen und internistischen Untersuchungen mittels etablierter Standarddia­gnostik sind häufig keine organischen Ursachen der berichteten Beschwerden zu finden [4,5]. Dennoch ist eine umfassende, symptomorientierte Ausschlussdiagnostik obligat für die Diagnosestellung.

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Symptomatik

Fatigue bezeichnet eine subjektiv oft stark einschränkende, zu den vorausgegangenen Anstrengungen unverhältnismäßige, sich durch Schlaf oder Erholung nicht ausreichend bessernde subjektive Erschöpfung. Diese geht bei PCS häufig mit einer post-exertionellen Malaise einher. Diese ist auch Kernmerkmal eines chronischen Fatigue-Syndroms (CFS), dessen Kriterien eine Subgruppe der PCS-Erkrankten erfüllen [6,7]. Als ein kostengünstiger Parameter zur Quantifizierung von Muskelanstrengung und Ermüdbarkeit bei Fatigue kann beispielsweise die Handkraftmessung dienen. Diese lag bei PCS-Betroffenen unterhalb ihrer jeweiligen Grenzwerte und konnte mit den langfristigen Gesundheitsergebnissen sowie der gesundheitsbezogenen Lebensqualität von COVID-19-Überlebenden nach Hospitalisierung assoziiert werden [6,8].

Als weiterer und vor allem objektiver Marker kommt zukünftig auch die durch OCT-Angiografie gemessene retinale Mikrozirkulation infrage, die mit selbstberichteter Fatigue assoziiert war [9]. Darüber hinaus wurden in quantitativen MRT-Analysen vom Gehirn mikrostrukturelle Veränderungen im Thalamus und den Basalganglien als Korrelate von Fatigue nachgewiesen [10]. Die Einführung als nicht invasive neurobildgebende Marker in der klinischen Praxis stellt jedoch aufgrund der Kosten und Ressourcen eine Herausforderung dar.

Kognitive Probleme manifestieren sich häufig im Bereich Aufmerksamkeit, Gedächtnis und exekutive Funktionen [5]. Auch Beeinträchtigungen der Kognition konnten nach einer SARS-CoV-2-Infektion mit mikrostrukturellen Veränderungen im sekundär olfaktorischen Kortex assoziiert werden [11].

Hinsichtlich der häufig berichteten Dyspnoe ergab eine Metaanalyse eine gestörte Diffusionskapazität bei einem Drittel der Erkrankten nach COVID-19 [12].Zusätzlich wird über das Auftreten einer bronchialen Hyperreagibilität nach COVID-19 berichtet, wenngleich diese nicht primäre Ursache der Dyspnoe ist [13]. Psychische Vorerkrankungen sind nicht nur ein Risikofaktor für ein PCS, sondern zeigen sich auch im Langzeitverlauf in Form von Depressionen, Angststörungen sowie posttraumatischen Belastungsstörungen und sollten als Teil der Standarddiagnostik abgefragt und untersucht werden [14,15].

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Pathogenese

Führende Theorien zur Pathogenese von PCS umfassen die Viruspersistenz und/oder die Reaktivierung anderer Viren, Autoimmunität nach akuter viraler Infektion, Gewebeschäden durch Mikrothromben, die die Durchblutung verschiedener Gewebe beeinträchtigen, ein gestörtes Mikrobiom sowie eine autonome Dysregulation.

SARS-CoV-2-RNA konnte in einer Autopsiestudie bis zu 7 Monaten nach COVID-19 in verschiedenen Organen nachgewiesen werden [16]. Auch wenn außerhalb der Atemwege kaum Anzeichen für eine Entzündung oder direkte virale Zytopathologie festgestellt werden konnten, deuten die Daten darauf hin, dass SARS-CoV-2 bei einigen Patientinnen und Patienten eine systemische Infektion verursacht und über Monate im Körper persistieren kann. Eine Reaktivierung anderer Viren ist dadurch möglich. So konnte eine Epstein-Barr-Virämie mit chronischer Fatigue assoziiert werden [17]. Da sich persistierende Virusbestandteile auch bei asymptomatischen Trägerinnen und Trägern nachweisen lassen, ist eine Viruspersistenz allein aber nicht als ursächlich für ein PCS anzusehen.

Hinweise für Autoimmunität liefert die Tatsache, dass eine SARS-CoV-2-Infektion die Wahrscheinlichkeit der Erstmanifestation von Autoimmun­erkrankungen wie Hashimoto-Thyreoiditis, rheumatoide Arthritis oder Sjögren-Syndrom erhöht [18]. Darüber hinaus konnten bis zu 7 funktionell aktive, agonistisch wirkende Autoantikörper gegen G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR) in PCS-Erkrankten nachgewiesen werden. Diese werden als Agens für eine Störung der Mikrozirkulation bei PCS in Betracht gezogen [19]. Die Wirksamkeit von BC 007, einem synthetischen Oligonukleotid zur Neutralisierung dieser Autoantikörper, wird aktuell in einer Phase-II-Studie getestet. Anti-GPCR-Autoantikörper treten jedoch auch bei gesunden Patienten und Patientinnen auf, und die quantitative Senkung unter die Nachweisgrenze durch Immunadsorption bei 10 PCS-Erkrankten führte nicht zu einer signifikanten Symptomverbesserung, sodass hier weitere pathophysiologische Forschung nötig ist [20].

Eine jüngst publizierte Studie zeigte zudem einen Serotoninmangel als mögliche PCS-Ursache [21]. Die Freisetzung von Typ-I-Interferonen im Zuge der Akut­infektion hemmte die Resorption des Serotonin-Vorläufers Tryptophan an den Enterozyten, was eine Steigerung der Thrombozytenaggregation zur Folge hat. Als mögliche Erklärung für neurokognitive Symptome könnte die periphere Reduktion von Serotonin auch die Aktivität des Vagusnervs und so hippocampale Reaktionen und das Gedächtnis beeinträchtigen.

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Therapieoptionen

Bislang existieren noch keine kausalen Therapien für ein PCS. Bei Vorliegen einer post-exertionellen Malaise gewinnt die Aufklärung über richtiges Energiemanagement, das „Pacing”, einen hohen Stellenwert. Darüber hinaus sollte insbesondere bei Betroffenen mit Chronic-Fatigue-Syndrom nach Zeichen eines posturalen Tachykardie-Syndroms (POTS) oder einer orthostatischen Hypotonie gefragt und daraufhin untersucht werden, da hier konservative Maßnahmen bereits eine gute Linderung erbringen können.

Die Symptome sollten nach entsprechenden Leitlinienstandards behandelt und bei Bedarf eine psychosomatische Unterstützung angeboten werden [22]. Bei einer randomisiert-kontrollierten Studie mit 149 Teilnehmern und Teilnehmerinnen zeigte sich, dass PCS-Erkrankte mit erhöhten Entzündungswerten möglicherweise von einer Behandlung mit dem Antidepressivum Vortioxetin profitierten [23].

Eine weitere kleine, randomisiert-kontrollierte Studie deutet darauf hin, dass die hyperbare Oxygenierung Neuroplastizität induzieren und so neurokognitive Symptome, Fatigue, Schlaf und Schmerzen bei PCS-Betroffenen verbessern kann [24].

In Deutschland laufen neben dem zuvor erwähnten Oligonukleotid BC 007 aktuell Interventionsstudien etwa zu Methylprednisolon, Anakinra, Veri­ciguat und zur Immunadsorption. Eine Kommission beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte sollte bis Ende 2023 eine Liste mit Off-Label-Medikamenten erarbeiten, die für PCS-Betroffene auch außerhalb der Zulassung verordnet und bezahlt werden können, um sicherzustellen, dass der bereits teilweise durchgeführte praktische Einsatz bei unzureichender Evidenzlage auch rechtlich geschützt ist. Hierunter findet sich ein breites pharmakologisches Spektrum unter anderem mit Colchicin, Tyrosinkinase-Inhibitoren, Ivermectin, Montelukast, Statinen, Kortikosteroiden, Antihistaminika, Antidepressiva, atypischen Neuroleptika und Benzodiazepinen.

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Es werden dringend Biomarker benötigt, um die vielen sich abzeichnenden Subgruppen eines PCS diagnostizieren und in der Zukunft adäquat behandeln zu können.