Seit etwa drei Jahren liegt die Internationale Leitlinie zu Diagnostik und Therapie des polyzystischen Ovarsyndroms vor [1]. Darin werden die evidenzbasierten Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie dargestellt. Im Gegensatz zu früheren Leit­linien wird – neben den endokrinologischen und metabolischen Aspekten – auch sehr detailliert auf die psychologischen Aspekte der Erkrankung eingegangen.

Das PCOS ist ein komplexes metabolisches Geschehen. Dabei muss man davon ausgehen, dass die Erkrankung nur bei etwa einem Drittel der Betroffenen diagnostiziert wird [2,3]. Es gibt erhebliche geografische Unterschiede hinsichtlich Prävalenz und Ausprägung des PCOS. Typische endokrine und reproduktive Veränderungen sind irreguläre Zyklen (Oligo-/Amenorrhoe), Hyperandrogenismus sowie Infertilität aufgrund von Ovulationsstörungen. Metabolische Charakteristika sind Insulinresistenz, metabolisches Syndrom, Prädiabetes/manifester Diabetes sowie kardiovaskuläre Risikofaktoren (Abb.). Schwangerschaften bei Frauen mit PCOS gehen mit einer höheren Rate an Schwangerschaftskomplikationen einher. Zu den psychologischen ­Folgen der Erkrankung gehören u. a. Angststörungen, Depression, Essstörungen sowie eine gestörte Körperwahrnehmung.

Diagnostik des PCOS

Als Grundlage zur Definition des PCOS wird nach wie vor die Rotterdam-Klassifikation herangezogen [4]. Danach liegt ein PCOS vor, wenn zwei der folgenden drei Kriterien erfüllt sind:

• Oligo-/Anovulation
• Hyperandrogenismus (klinisch oder biochemisch)
• polyzystisches Ovar im Ultraschall

Bei Patientinnen mit irregulärem Zyklus und Hyperandrogenismus ist die Ultraschalldiagnostik letztlich entbehrlich, da sich die Diagnose bereits aus den erstgenannten Symptomen ergibt. Voraussetzung ist allerdings, dass andere Ursachen wie eine adrenale Hyperandrogenämie ausgeschlossen ­wurden.

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Zyklusstörung

Der irreguläre Zyklus (Oligo-/Amenorrhoe) gilt als ­klinisches Leitsymptom, sodass bei dieser Symptomatik prinzipiell auch an ein PCOS gedacht werden muss. Dabei muss berücksichtigt werden, dass irreguläre Zyklen in der peripubertären Phase physiologisch sind, und die Mädchen dann keinesfalls überdiagnostiziert und stigmatisiert werden sollten. Eine exakte Diagnose kann meist erst zu einem späteren Zeitpunkt gestellt werden, sobald das Mädchen die volle ­Geschlechtsreife erlangt hat ­[5-7].

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Hyperandrogenämie/„biochemischer Hyperandrogenismus“

Zur Androgenbestimmung sollten hochwertige ­Assaysysteme und – sofern verfügbar – das Verfahren der Flüssigkeits-Chromatografie/Massen-Spektrometrie (LCMS) herangezogen werden. Die direkte ­Bestimmung des freien Testosterons wird aufgrund geringer Sensitivität und Präzision der Assaysysteme nicht empfohlen, vielmehr sollte aus der Bestimmung des Gesamttestosterons sowie des SHBG der freie Androgen­index (FAI) berechnet werden [8,9]. Bei unauffälligen Testosteronwerten und auch zur weiteren Differenzierung der Hyperandrogenämie soll zusätzlich die Bestimmung der adrenalen Androgene Androstendion sowie Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) erfolgen. Bei exzessiv erhöhten Androgenspiegeln bzw. raschem und progredientem Verlauf des Hyperandrogenismus müssen Ursachen wie androgenproduzierende Tumoren ausgeschlossen werden. Die Androgenbestimmung wird durch die Einnahme eines hormonalen Kontrazeptivums beeinflusst. Für die zuverlässige Beurteilung einer Hyperan­drogenämie sollte das Präparat daher für mindestens drei Monate abgesetzt werden. Bei Hyperandrogenismus liegt eine verstärkte Hormonwirkung am Endorgan (Haut/Haare) vor. Meist lassen sich in dieser Situation erhöhte Androgenwerte nachweisen, jedoch kann es durchaus auch bei normalen Androgen-Serumspiegeln zur Ausprägung entsprechender Symptome (Hirsusitmus/Effluvium/Alopezie) kommen, sodass ein „Hyperandrogenismus bei Normonandrogenämie“ vorliegt. Zur Beurteilung der Ausprägung des Hirsutismus sollte der modifizierte Ferriman Gallwey Score herangezogen werden. Die Ausprägung der Alopezie kann nach dem Ludwig-Score erfasst ­werden [10-13]. Peripubertär lassen sich bei ca. 20 % der Mädchen/jungen Frauen multifollikuläre Ovarien darstellen. Dieses Bild ist nicht sicher von einem polyzystischen Ovar abzugrenzen, daher ist der Ultraschall zur ­Diagnostik des PCOS in dieser Lebensphase nicht zielführend [13]. Zum späteren Zeitpunkt – bei der erwachsenen Frau – sollte eine transvaginale Ultraschalluntersuchung vorgenommen werden. Als Grenzwert wird in der neuen Leitlinie für das Vorliegen eines polyzystischen Ovars (PCO) definiert:­ ­> 20 Follikel und/oder Ovarvolumen > 10 ml. Um die Diagnose stellen zu können, ist es ausreichend, wenn dieses Bild unilateral nachgewiesen wird. Das beidseitige Vorliegen ist nicht obligat [14-17]. CAVE: In diesem Punkt unterscheidet sich die neue Leitlinie von bisherigen Empfehlungen: bislang galt als ­Kriterium für ein polyzystisches Ovar das Vorliegen von > 12 Follikeln mit einem Durchmesser < 10 mm (The Rotterdam-Consensus; s. o.). Bei Frauen mit PCOS lassen sich meist erhöhte ­Serumspiegel von Anti-Müller-Hormon (AMH) nachweisen. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt kann die ­Bestimmung des AMH jedoch noch nicht als ­Routineparameter zur Diagnose des PCOS empfohlen werden. Die AMH-Messung kann als ergänzende Untersuchung herangezogen werden, allerdings ist es nicht zulässig, allein aufgrund eines erhöhten AMH-Wertes die Diagnose PCOS zu stellen [18-20].

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Erfassung kardiovaskulärer Risikofaktoren

Zur umfassenden Diagnostik bei Frauen mit PCOS gehört die Erfassung kardiovaskulärer Risikofaktoren. Hierzu zählen:

• Übergewicht/Adipositas
• Nikotinkonsum
• Dyslipidämie
• Hypertension
• verringerte Glucosetoleranz
• Insulinresistenz
• Bewegungsmangel

Falls ein oder mehrere Risikofaktoren identifiziert ­werden, sollte eine weitere Abklärung –  z. B. durch Erfassung des Nüchtern-Lipidprofils – erfolgen ­(Tab.). Bei schwangeren Frauen mit PCOS ist zu ­beachten, dass ein signifikant erhöhtes Risiko zur Entwicklung eines Gestationsdiabetes besteht. Das Risiko ist für Asiatinnen 5-fach, für Amerikaner­innen 4-fach und für Europäerinnen 3-fach erhöht. ­Besteht zusätzlich eine Adipositas, so potenzieren sich die Risiken [21-23].

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Oraler Glucosetoleranztest (oGTT)

Zur Erfassung von Störungen des Glucosestoffwechsels sollte allen Frauen mit PCOS ein oraler ­Glucosetoleranztest angeboten werden. Hierzu wird der 75-g-Test empfohlen. Idealerweise wird der Test präkonzeptionell durchgeführt, falls dies nicht erfolgt, so wird der betroffenen Schwangeren ein Test vor der 20. Schwangerschaftswoche und erneut zwischen der 24. und 28. Schwangerschaftswoche angeboten [24-26].

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Zusammenhang PCOS/Darmmikrobiom

Das Mikrobiom bezeichnet die Gesamtheit aller ­Mikroorganismen, die ein Lebewesen natürlicher­weise, ohne Auslösung von Krankheitssymptomen,   besiedeln. Der Mensch besitzt etwa 3 x 1013 Körperzellen und beherbergt 3,8  x  1013 bis 1014 Bakterien, davon die Mehrzahl im Darm (ca.1011/g Faeces) [27,28]. Das metabolische Potenzial der Bakterien entspricht dem der Leber. Nach heutigem Kenntnisstand enthält die Gesamtheit dieser Bakterien deutlich mehr Gene als der Mensch (ca. 9 vs. 23 000 Mio.) [29]. Neben Bakterien sind Viren einschließlich Bakteriophagen sowie Pilze natürliche Besiedler des Menschen. Im Jahr 2012 wurde erstmals auf einen möglichen ­Zusammenhang zwischen dem Auftreten eines PCOS und Veränderungen in der Darmflora hingewiesen [30]. Man vermutete, dass Veränderungen des intestinalen Mikrobioms zur Auflockerung der tight junctions der Epithelzellen des Darms führen. Dadurch kommt es zum Einstrom von Lipopolysacchariden (LPS, Endo­toxin) der Zellwand von Proteobakterien (gram­negative Bakterien wie Escherichia coli) mit nachfolgender ­Aktivierung des Immunsystems und zur Entwicklung einer niederschwelligen Inflammation mit erhöhten TNF-alpha- und CRP-Spiegeln [31,32]. Das kann in weiterer Folge zur Entwicklung einer Insulinresistenz mit chronisch erhöhten Insulinspiegeln führen. Darüber hinaus liegen bei Frauen mit PCOS erhöhte Zonulin-Serumkonzentrationen vor. Auch dies weist auf eine Störung der tight junctions („leaky gut“), mit verstärktem Einstrom von LPS hin und führt letztlich zur Entwicklung einer Insulinresistenz [33]. Zur Beschreibung der alpha-Diversität des Mikrobioms wird der Shannon-Index (alpha-Diversität) herangezogen. Er beschreibt die „Vielfalt“ der Mikroorganismen in einem Habitat. Im Vergleich zu Frauen ohne Adipositas und ohne PCOS ist bei Frauen mit PCOS und Adipositas der Shannon-Index, d. h. die Artenvielfalt der Darmflora, signifikant reduziert (p < 0,01). Diese verminderte alpha-Diversität beim PCOS korreliert signifikant (p < 0,05) mit erhöhten Testosteronspiegeln [34], diese wiederum korrelieren positiv mit den Serumspiegeln von hs-CRP und LBP (Lipopolysaccharid-bindendes Protein als Marker eines Endotoxineinstroms) [32]. Daraus resultiert das Bild einer „silent inflammation“. Diesem Mechanismus einer chronisch inflammatorischen Reaktion scheint bei der Entwicklung und Ausprägung des PCOS eine große Bedeutung zuzukommen.

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Quality of life (QoL)

Im Gegensatz zu früheren Leitlinien und Empfehlungen wird dem Thema „Quality of Life“ bei der Abklärung des PCOS inzwischen deutlich mehr Raum gegeben. Dies ist der Tatsache geschuldet, dass in zahlreichen Studien nachgewiesen werden konnte, dass Frauen mit PCOS im Durchschnitt einen erniedrigten QoL-Score aufweisen. So findet sich eine erhöhte Prävalenz für Angststörungen und Erkrankungen aus dem depressiven Formenkreis. Ebenso finden sich gehäuft Hinweise auf psychosexuelle Dysfunktion, eine gestörte Körperwahrnehmung sowie Essstörungen [35-37]. Für die Praxis empfiehlt die Leitlinie die Anwendung entsprechender Fragebögen, wie dem Short-Form-36 [38] bzw. dem von der WHO entwickelten Fragebogen zur Erfassung der Lebensqualität (z. B. WHOQOL-100) [39]. Inzwischen stehen auch Fragebögen zur Verfügung, die speziell zur Erfassung der Lebensqualität bei Frauen mit PCOS entwickelt und validiert wurden (The Polycystic ovary syndrome questionnaire [40-46].

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Therapie des PCOS

Zur Basistherapie gehören Lebensstil-Interventionen (siehe Kasten), vor allem bei Patientinnen mit Adipositas. Die zentralen Standbeine sind eine mengenmäßig angemessene, gesunde Ernährung und ausreichend körperliche Bewegung. Beide haben auch unabhängig von ihrer Relevanz für das Körpergewicht positive Effekte auf die Lebensqualität.

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Medikamentöse Behandlung

Kombinierte orale Kontrazeptiva gehören zur ­„Standardtherapie“ bei Frauen mit PCOS und Hyperan­drogenismus bzw. irregulären Zyklen – sofern ­aktuell kein Kinderwunsch besteht [47]. Kontrazeptiva sind nicht ausdrücklich zur Behandlung des PCOS zugelassen und müssen daher off-label verordnet werden. Es empfiehlt sich, ein Präparat mit antiandrogener Gestagenkomponente zu wählen. Selbstverständlich müssen auch bei dieser Off-Label-­Verordnung die üblichen Risikofaktoren und ggf. Kontraindikationen sorgfältig beachtet werden. Sofern unter der Therapie mit KOK allein oder in Kombination mit Lifestyle-Interventionen keine signifikante Verbesserung der metabolischen Situation erzielt werden konnte, kann die Indikation zur zusätzlichen Metformingabe geprüft werden. Die Dosierung erfolgt BMI-abhängig. Es muss mit einer Latenz von mindestens 3–4 Monaten gerechnet werden, bevor signifikante metabolische Veränderungen messbar sind. Kommt es unter KOK allein nach sechsmonatiger Therapie und ggf. zusätzlich kosmetischen Maßnahmen nicht zu einer zufriedenstellenden Reduktion des Hirsutismus/der Alopezie, kann die Indikation zur zusätzlichen Gabe eines antiandrogenen Gestagens geprüft werden. Dabei sollte jeweils die minimal effektive Dosis gewählt und dann je nach klinischem Ergebnis ggf. höher dosiert werden [48-50]. Unabhängig von der Gabe eines KOK kann bei Frauen mit PCOS und Übergewicht/Adipositas sowie metabolischen Störungen Metformin eingesetzt werden. Es handelt sich auch dabei um eine Off-Label-Verordnung [51-57]. Metformin sollte einschleichend dosiert werden: die Dosis wird in 500-mg-Schritten 1- bis 2-wöchentlich gesteigert. Die Patientin muss auf möglicherweise auftretende gastrointestinale Nebenwirkungen hingewiesen werden. Diese Nebenwirkungen sind meist dosisabhängig und selbstlimitierend. Vor Einleitung und nach dem ersten Therapieintervall sollten zum Ausschluss von Nieren- und Lebererkrankungen die entsprechenden Laborparameter gemessen werden. Darüber hinaus konnten bei einigen Patientinnen erniedrigte Vitamin-B12-Spiegel gefunden werden. In diesen Fällen empfiehlt sich eine Überprüfung z. B. in halbjährlichen Intervallen. Inositol gilt bis heute als experimenteller Therapieansatz zur Behandlung des PCOS. Dies sollte entsprechend aufgeklärt und dokumentiert werden [58].

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Ovulationsinduktion

Vor Einleitung einer Behandlung zur Ovulationsinduktion muss eine bestehende Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Eine „Langzeittherapie“ mit ovulationsauslösenden Substanzen soll wegen der geringen Effektivität vermieden werden. Letrozol gilt als First-Line-Behandlung zur Ovulationsinduktion bei Frauen mit PCOS [59-62] und löst damit Clomifen als First-Line-Therapie ab. Unter Letrozol ist im Vergleich zu Clomifen die Mehrlingsrate bei Ovulationsinduktion reduziert. Letrozol ist off-label zu verordnen. Sowohl Clomifen als auch Metformin können primär zur Ovulationsinduktion bei Frauen mit PCOS und Ovulationsstörungen eingesetzt werden. Dabei besteht eine Präferenz für Clomifen, insbesondere bei Frauen mit Adipositas ist Clomifen wirksamer als Metformin. Unter Clomifen ist das Mehrlingsrisiko erhöht, daher muss jede Behandlung mit Clomifen entsprechend überwacht werden (Ultraschall). Dies gilt nicht für die Therapie mit Metformin allein [63-67]. ­Clomifen und Metformin können auch in Kombination gegeben werden, dies hat sich insbesondere bei Frauen mit Clomifenresistenz als vorteilhaft erwiesen. Gonadotropine werden üblicherweise als Second-Line-Therapie eingesetzt, sofern Clomifen/Metformin bzw. Letrozol nicht zum gewünschten Erfolg geführt haben [68]. Insbesondere bei Frauen mit deutlich erhöhtem Risiko für eine multifollikuläre Reaktion und daraus folgender Mehrlingsgravidität können Gonadotropine auch im Low-Dose-Protokoll als First-Line-Therapie eingesetzt werden, dabei werden deutlich niedrigere Dosierungen verwendet (25–75 IU/Tag)als zur kontrollierten ovariellen Hyperstimulation bei einer IVF/ICSI-Therapie. Zusätzlich kann durch die Gabe von Metformin das ovarielle Überstimulationssyndrom(OHSS)-Risiko gesenkt werden. Die Behandlung sollte bei mehr als zwei reifen Follikeln abgebrochen ­werden und der Patientin sollte in dieser Situation empfohlen werden, kontrazeptive Maßnahmen zu ergreifen, um das Risiko einer höhergradigen Mehrlingsgravidität zu reduzieren.

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Ovarielles Drilling (LEROS)

Das ovarielle Drilling wird als Second- oder Third-Line-Behandlung vor allem für Frauen mit PCOS und Clomifenresistenz eingesetzt. Lediglich in den Fällen, in denen – aus anderen Gründen – die Indikation zur Laparoskopie besteht (z. B. zur Prüfung des Tubenfaktors etc.), kann das Drilling auch als First-Line-­Therapie angeboten werden [69-72]. Bei der Indikationsstellung muss eine sorgfältige Risiko-Nutzen-Analyse vorgenommen und die ­Patientin muss über potenzielle Nebenwirkungen und Risiken aufgeklärt werden. Dazu zählen u. a. postoperative Adhäsionen sowie eine postoperative Einschränkung der Ovarialfunktion bis hin zur ­Ovarialinsuffizienz. Insbesondere bei adipösen ­Patientinnen muss über die grundsätzlich erhöhten OP-Risiken aufgeklärt werden.