Schon lange ist bekannt, dass neben mütterlicher DNA auch fetale zellfreie DNA-Bruchstücke im maternalen Blut nachgewiesen werden können.[1[ Seit 2012 besteht die Möglichkeit der kommer­ziellen Analyse der zellfreien fetalen DNA (cfDNA). Bei diesem Testverfahren kann durch eine Blutent­nahme von der werdenden Mutter innerhalb weniger Tage das Risiko für die klassischen Chromosomenstörungen Trisomie 21, Trisomie 18 und Trisomie 13 errechnet werden. Auch eine Bestimmung des fetalen Geschlechts und eine Analyse der Geschlechtschromosomen sind möglich. Zudem können in der Zwischenzeit, je nach Labor und Analyse­methode, auch weitere genetische Erkrankungen und Syndrome wie beispielsweise die Mi­krodeletion 22q11 erfasst werden. Letztere sollen hier aufgrund der deutlich geringeren Prävalenz aber nicht berücksichtigt werden. Aktuelle Metaanalysen weisen für die cfDNA-Analyse eine DR von 99,7 % für Trisomie 21, von 97,9 % für Trisomie 18 sowie von 99,0 % für Trisomie 13 bei einer FPR von jeweils 0,04 % aus. Bei der Monosomie X liegt die DR mit 95,8 % etwas darunter bei einer FPR von 0,14 %.[2] Die Testgüte der cfDNA erreicht aber dennoch nicht die diagnostische Wertigkeit der invasiven Abklärungsverfahren wie der Chorionzottenbiopsie (CVS) und der Amniozentese (AC). So liegt der positive prädiktive Wert bei einem auffälligen Ergebnis in der cfDNA-Analyse lediglich zwischen 45 % und 93 % für die klassischen Chromosomenstörungen,[3] bei unauffälligem Ultraschall und geringem Hintergrundrisiko sogar noch darunter. Dies ist der Grund, weshalb die cfDNA-Analyse den Screeningverfahren zuzuordnen ist und nicht mit einem diagnostischen Test gleichgesetzt werden kann. Deshalb muss ein auffälliger cfDNA-Befund, insbesondere wenn es um die Legitimation eines Schwangerschaftsabbruchs geht, immer über ein invasives Analyseverfahren bestätigt werden. Die NIPT-Testverfahren weisen noch weitere Nachteile auf: So kann bei etwa 2 % der eingesandten Proben kein aussagekräftiges Ergebnis generiert werden. Dies liegt in vielen Fällen an einer zu niedrigen „fetal fraction“ (< 4 %), also dem Anteil der zellfreien fetalen DNA an der Gesamtheit der zellfreien DNA (von Mutter und Kind). Obwohl der Anteil dieser „fetal fraction“ im Laufe der Schwangerschaft ansteigt, kann dies durch eine erneute Blutentnahme wenige Wochen später nicht immer kompensiert werden. Das Risiko für ein nicht aussagekräftiges Ergebnis steigt insgesamt mit früherem Entnahmezeitpunkt in der Schwangerschaft, dem BMI der werdenden Mutter und bei fetalen Chromosomenstörungen an.[4]

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Die cfDNA-Analyse ist ein Screeningverfahren, kein diagnostischer Test.

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Deshalb gibt es auch Stimmen, die in diesem Kollektiv der Testversager grundsätzlich eine invasive Abklärung gerechtfertigt sehen. Eine andere mögliche Ursache eines nicht aussagekräftigen Ergebnisses ist, dass es sich bei der cfDNA im eigentlichen Sinne nicht um zellfreie fetale, sondern um zellfreie plazentare DNA handelt. Es besteht also durchaus die Möglichkeit eines in der cfDNA-Analyse erkannten plazentaren Mosaiks, welches nicht oder nur in Teilen den Feten selbst betrifft. Als Konsequenz sollte im Falle eines sonografisch unauffälligen Feten bei auffälliger cfDNA-Analyse eher eine AC als eine CVS in Erwägung gezogen werden. Im Wesentlichen aus zwei Gründen sollte aber auch eine auswertbare cfDNA-Analyse nicht als alleiniges oder primäres Testverfahren angewendet werden, sondern sinnvoll in das bewährte ETS eingebunden werden: So bleiben einerseits alle strukturellen Fehlbildungen in der cfDNA unerkannt, welche aber fünf Mal häufiger vorkommen als alle Chromosomenstörungen zusammen. Andererseits können in der cfDNA lediglich die häufigsten Chromosomenstörungen detektiert werden, wobei selbst die Trisomie 21, bekanntermaßen die häufigste Chromosomenstörung, nur die Hälfte aller Fälle ausmacht. Dies macht deutlich, dass bei einem Ersatz des ETS durch die cfDNA-Analyse alleine die überwiegende Mehrzahl der fetalen Auffälligkeiten unerkannt bleiben oder erst in einer späteren Schwangerschaftsphase erkannt werden würden. Eine Verzögerung hätte dabei in vielerlei Hinsicht negative Auswirkungen für die Schwangere: Der Zeitraum zur Abklärung eines möglichen genetischen Hintergrunds kann, je nach Umfang der Diagnostik, bis zu zehn Wochen in Anspruch nehmen. Im Falle einer schwerwiegenden fetalen Auffälligkeit und der Entscheidung zu einem Schwangerschaftsabbruch sind bekanntermaßen das psy­chische Trauma und die maternale Morbidität in ­einer früheren Schwangerschaftswoche geringer. Auch sind im Ultraschall verschiedene strukturelle Fehlbildungen wie beispielsweise Bauchwand­defekte oder Extremitätenfehlbildungen im ETS besser erkennbar als in einer fortgeschritteneren Schwangerschaftswoche. Diese Beispiele machen deutlich, dass nicht nur die pränatale Diagnose fetaler Auffälligkeiten überhaupt essenziell ist, sondern dass diese auch möglichst frühzeitig in der Schwangerschaft erfolgen sollte. Deshalb ist ein alleiniger Einsatz der cfDNA nicht zielführend.

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Die pränatale Diagnose fetaler Auffälligkeiten sollte frühzeitig erfolgen.

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Ersttrimesterscreening

Vor der Ära des ETS beruhte die Einschätzung des fetalen Aneuploidierisikos alleine auf dem mütterlichen Alter, der Serumbiochemie und Ultraschallmarkern im zweiten Trimenon. Damit konnten lediglich 50–70 % der Feten mit Trisomie 21 erkannt werden.[6] Die Einführung des ETS konnte nicht nur den Screeningzeitraum ins erste Trimenon vorziehen, sondern die Testgüte im Laufe der vergangenen Jahrzehnte signifikant verbessern. War anfangs lediglich die Berechnung des fetalen Trisomie-21-Risikos aus mütterlichem Alter (Hintergrundrisiko) und fetaler Nackentransparenz (NT) möglich, kamen im Laufe der Zeit nicht nur das Screening auf Trisomie 18 und Trisomie 13, sondern auch für Präeklampsie oder eine fetale Wachstumsretardierung hinzu. Die Testgüte konnte dabei durch die Bestimmung der maternalen Serumbiochemie („pregnancy-­associated plasma protein A“ [PAPP-A], humanes Choriongonadotropin [freies β-hCG]) weiter verbessert werden. In diesem Setting können bei einer Falsch-Positiv-Rate (FPR) von 3–5 % etwa 90 % der Feten mit Trisomie 21, 18 und 13 erkannt werden.[7] Durch eine Analyse der zusätzlichen Ultraschallmarker (Vorhandensein des Nasenbeins, Blutfluss über der Trikuspitalklappe und im Ductus venosus) kann die DR auf 95 % gesteigert und gleichzeitig die FPR halbiert werden.[8–10] In geübter Hand kann eine vergleichbare Testgüte sogar alleine durch eine dezidierte Ultraschalldiagnostik erreicht werden.[11,12] Nachteilig am ETS ist hingegen, dass die Grundvoraussetzung eine exakte, midsagittale Darstellung des fetalen Profils im Ultraschall ist (Abb. 1), was Übung und eine Zertifizierung durch die Fetal Medicine Foundation (FMF Deutschland oder FMF UK) erfordert. Gleichzeitig gewährleistet dieses Vorgehen aber auch die notwendige Qualität des ETS. Zusätzlich zur Einschätzung des Risikos einer klassischen Chromosomenstörung sind potenziell bereits etwa die Hälfte aller strukturellen Fehlbildungen im ETS erkennbar.[13] Hilfreich kann dabei auch mit weniger Ultraschallerfahrung die Beurteilung von Surrogatparametern wie der fetalen NT14 oder dem Blutfluss im DV15 sein (Abb. 1).

Der Nackentransparenzdicke kommt dabei als universellem Risikomarker die wichtigste Bedeutung zu. So sinkt mit steigender Nackenfaltendicke die Wahrscheinlichkeit auf ein gesundes Kind von 92 % bei ≤ 3,5 mm auf 20 % bei ≥ 6,5 mm.[16] Auch steigt das Risiko für strukturelle Fehlbildungen bei einer NT über der 95. Perzentile an[17] und liegt bei etwa einem Drittel der Kinder mit kongenitalem Herzfehler über dieser Grenze.[18] Durch die Beur­teilung des DV-Flusses lassen sich bis zu 60 % dieser kongenitalen Herzfehler erkennen.[15] Auch für andere Fehlbildungen wie der Spina bifida oder Gesichtsspalten stehen mit der „intracranial translucency“ oder der „maxillary gap“ hilfreiche Surrogatparameter zur Verfügung.[19,20] Da die pränatale Detektionsrate von strukturellen Fehlbildungen insgesamt über die ganze Schwangerschaft hinweg unter 40 % liegt,[5] sollte diese Möglichkeit unbedingt genutzt werden, wünscht die Mehrheit der Schwangeren doch nicht nur eine selektive Trisomie-21-Diagnostik, sondern eine Aussage zur gesundheitlichen Integrität des ungeborenen Kindes. Eine weitere wichtige Errungenschaft des ETS in seiner aktuellen Form ist insbesondere das Screening auf Präeklampsie. Hier konnte erst im Jahr 2017 eindrucksvoll gezeigt werden, dass durch die Einnahme von 150 mg ASS/Tag im Hochrisikokollektiv das Risiko einer Präeklampsie vor der 34. SSW um etwa 80 % gesenkt werden kann.[21] Zwingend muss die Einnahme allerdings bis zur 16. SSW begonnen werden. Insofern bietet ein Prä­eklampsiescreening erst im II. Trimesterscreening keine therapeutische Option mehr.

Wie sollte das ETS heute sinnvollerweise aussehen?

Durch eine konsequente Fortführung des ETS und sinnvolle Einbettung der NIPT-Verfahren in den Screeningalgorithmus ließen sich die Nachteile beider Verfahren reduzieren und im Gegensatz dazu deutliche Vorteile für die Patientinnen erreichen (Abb. 2). Eine wesentlich erweiterte Nackentransparenzdicke (≥ 3,5 mm) oder der Nachweis von fetalen Fehlbildungen bergen ein hohes Risiko für eine chromosomale Aberration. Eine cfDNA-Analyse würde in dieser Gruppe zusätzliche Kosten und eine Zeitverzögerung in der Diagnostik für die Patientin bedeuten und macht deshalb keinen Sinn. Auch könnten andere, nicht durch die cfDNA-Analyse detektierbaren Chromosomenstörungen unentdeckt bleiben. Deshalb sollten diesen Patientinnen eine invasive Abklärung, ggf. auch mit Microarray-Analyse, empfohlen werden. Ist hingegen das ETS unauffällig, so kann zunächst aus Kostengründen die Analyse der Serumbiochemie erfolgen. Liegt die Patientin dann im Niedrig-Risikobereich, so kann auf eine weitere Abklärung verzichtet werden. Eine cfDNA-Analyse wäre in diesem Kollektiv bislang nicht kosteneffektiv. Im mittleren Risikobereich stellt die cfDNA-Analyse allerdings ein ideales Instrument dar, um Patientinnen ohne das Eingriffsrisiko einer CVS oder AC weiter abzuklären. Im Falle eines weiteren Preisverfalls der cfDNA könnte in Zukunft die cfDNA-Analyse aber auch die Bestimmung der Serumbiochemie ersetzen.