Lange Zeit war die Syphilis als sexuell übertragbare Erkrankung eher selten und dadurch ein wenig in Vergessenheit geraten. In den vergangenen Jahren sind die Zahlen der Syphilis-Infektionen in Deutschland und Europa jedoch wieder stark angestiegen und haben aktuell einen neuen Höchststand seit der Pandemie erreicht [1,2]. Besonders stark betroffen sind auch die USA, die einen signifikanten Anstieg von Syphilis-Infektionen bei Frauen und vor allem Schwangeren verzeichnen. Daraus resultieren erhöhte Fallzahlen kongenitaler Syphilis, ausgelöst durch die Erregerübertragung von der Mutter auf das ungeborene Kind [3]. Umso bedeutsamer ist eine sensitive und spezifische Labordiagnostik zur Vermeidung weiterer Infektionen.

Die Stadien der Syphilis

Die Syphilis, verursacht durch das Bakterium ­Treponema (T.) pallidum ssp. pallidum, verläuft in der Regel in bis zu 3 Stadien. In Stadium I tritt sympto­­­matisch vor allem ein Ulcus durum (Primäraffekt) auf, häufig begleitet von einer regionalen Lymphadenopathie, während sich im Stadium II nach einer systemischen Ausbreitung des Erregers über das Blut in der Regel ein generalisiertes ­Exanthem zeigt. Im späteren Stadium III können bei fehlender oder nicht ausreichender Therapie Spätfolgen in verschiedenen Organen auftreten, die zu kardialen, neurologischen oder vaskulären Schädigungen ­führen [4,5,6]. In Stadium I und II kann der Erreger mittels eines Nukleinsäureamplifikationstests (NAT) aus einem Abstrich nachgewiesen werden. Da die ­Treponemen im Krankheitsverlauf schnell in die ­Gewebe abwandern, wird ein NAT im Blut nicht empfohlen. Ein negativer NAT schließt eine Infektion mit T. pallidum in keinem Fall aus, daher gilt nach wie vor die serologische Diagnostik als Methode der Wahl bei Verdacht auf eine Syphilis [5].

‍

Syphilis-Diagnostik nach Leitlinie

Die Labordiagnostik gemäß der noch gültigen deutschen Leitlinie besteht aus einem Suchtest, gefolgt von einer Reihe von Bestätigungstests zur Prüfung der Spezifität des Suchtests sowie zur Einschätzung der Krankheitsaktivität (Abb.). Für das Screening kommen Tests infrage, die simultan treponemenspezifische IgG- und IgM-Antikörper erfassen, z. B. polyvalente Immunoassays oder der TPPA-Test. Die Spezifität reaktiver Befunde soll dann durch einen zweiten, T.-pallidum-spezifischen Antikörpertest mit unterschiedlichem Methodenkonzept abgesichert werden. Bei Screening mit einem polyvalenten Immunoassay kommen als Bestätigungstests der TPPA-, der FTA-ABS-Test (Fluoreszenz-Treponema-pallidum-Antikörperabsorbtionstest) oder auch ­Immunblots in Betracht. Bei positivem Befund folgen dann zur Beurteilung der möglichen Krankheits­­a­kti­vität und ggf. Behandlungsbedürftigkeit Tests zum Nachweis der T.-pallidum-spezifischen IgM- und der nicht treponemenspezifischen Lipoidantikörper. ­Diese Akti­vitäts­parameter sollten immer quantitativ bestimmt werden, um im Verlauf ein Absinken oder ­Ansteigen der Titer beobachten zu können [4], z. B. durch den FTA-ABS-Test und einen Rapid Plasma ­Reagin Test (RPR). Eine Besonderheit des im Konsiliarlabor für Treponema verwendeten FTA-ABS-19S-IgM-Tests ist die Vorabsorbtion des Patientenserums mit bestimmten Reagenzien, die zum einen die IgG-Antikörper entfernen und zum anderen zur ­Isolierung der 19S-IgM-Antikörper-Fraktion führen, wodurch der Test eine sehr hohe Sensitivität und ­Spezifität erreicht. Lipoidantigene finden sich sowohl in der Zellwand von Treponemen als auch in humanen Zellen. Die gegen sie gebildeten Antikörper sind daher nicht ­treponemenspezifisch. Sie können auch bei ­anderen Erkrankungen in niedriger Titerhöhe nachweisbar sein [4]. Daraus ergeben sich umfangreiche Befunde, die zwischen einer akti­ven, behandlungsbedürftigen ­Infektion mit Nachweis nicht treponemen­spezifischer Lipoidantikörper sowie treponemen­spezifischer IgM-Antikörper und einer zurückliegenden Infektion ohne Nachweis dieser Aktivitätsparameter unterscheiden (Tab.).

Wegfall des TPPA – und nun?

Viele Labore haben als Suchtest den TPPA verwendet, der sich durch eine besonders hohe Sensitivität und Spezifität auszeichnete. Im Jahr 2022 hat der weltweit einzige Hersteller den Produktionsstopp dieses Tests bekannt gegeben und damit eine Lücke in der Diagnostik der Syphilis geschaffen. Der Test wurde aber häufig nicht nur zum Screening, sondern auch für die Beurteilung der Gesamtantikörperkinetik im Befundverlauf herangezogen. Im Übrigen bildete der TPPA die Grundlage für die Diagnostik bei Verdacht auf eine Neurosyphilis und diente als Entscheidungskriterium für die Therapiebedürftigkeit bei Syphilis in der Schwangerschaft.

‍Alternative Suchtests und Therapiekontrolle

Weiterhin verfügbare TPHAs (Treponema-pallidum-Hämagglutinations-Test) und ein TPLA-Test mit Latex­partikeln, anstelle der im TPPA verwendeten Gelatinepartikel, wurden vom Konsiliarlabor bzgl. ihrer Eignung als Suchtestersatz geprüft. Aufgrund mangelnder Sensitivität können sie für diesen Zweck aber nicht empfohlen werden, da sie besonders in frühen Infektionsphasen, z. B. bei hochinfektiösen Personen mit Primäraffekt, noch negativ ausfallen können [7]. Polyvalente Suchtests zum Nachweis ­treponemenspezifischer Antikörper, wie CMIA, CLIA (Chemilumineszenz-Immunoassay), ECLIA (Elektrochemilumineszenz-Immunoassay) oder EIA (Enzym-Immunoassay), sind bereits für die Eingangsunter­suchung von Blutproben zugelassen. Der im Konsiliarlabor verwendete Suchtest (CMIA) hat von Herstellerseite den Grenzwert 1,0 zur Differenzierung zwischen negativen und positiven Proben. Ein hausintern etablierter herabgesetzter Grenzwert zwischen 0,3 und 0,99 Index stuft Proben als grenzwertig ein, wodurch Proben aus sehr frühen Infektionsphasen mit sehr niedrigen Antikörperkonzentrationen detektiert werden und so die Sensitivität steigt [8]. Diese Grenzwertreduktion wurde auch für andere Suchtests geprüft und führt in der Regel zu einer Steigerung der Sensitivität gegenüber der bei Einhaltung der Herstellervorgaben [9].

Labordiagnostische Kontrollen nach einer Syphilis-Therapie dienen dem Beobachten der Aktivitätsparameter gemäß Leitlinie, inoffiziell diente aber auch ­immer die Kinetik des TPPA als Hinweis auf einen ­Therapieerfolg. Die Leitlinie fordert einen 4-fachen ­Titerrückgang (2 Verdünnungsstufen) der Aktivitätsparameter IgM- und Lipoidantikörper innerhalb des ersten Jahres nach Therapie, um sie als erfolgreich zu beurteilen [5]. Dieser Anspruch ist bei einem IgM-Abfall der erkrankten Person von 1 : 2 560 auf 1 : 20 und einem Lipoidantikörperrückgang von 1 : 64 auf 1 : 1 in nur 7 Monaten (Tab., B) mehr als erfüllt und gilt als Therapieerfolg. Die beschriebene Kinetik spiegelt sich auch im Index-Wert des CMIA wider, der von 24,68 auf 17,92 Index absinkt und somit die Einschätzung weniger eindeutiger Befunde unterstützen kann.

‍Beurteilung einer Reinfektion

Eine Reinfektion mit T. pallidum zeichnet sich typischerweise durch einen signifikanten Lipoidanti­körperanstieg aus, während die treponemenspezifischen IgM-Antikörper in der Regel nur wenig oder gar nicht ansteigen [4]. Es zeigt sich zudem ein Gesamtantikörperanstieg, der bisher über den TPPA-Titer gut verfolgt werden konnte. Der Befundverlauf in der ­Tabelle zeigt den typischen Lipoidantikörperanstieg, der CMIA stützt die Diagnose der Reinfektion. Die meisten Hersteller bieten ihre Tests nur mit einer ­qualitativen Zulassung an, sodass diese Art der Anwendung genau genommen ein Off-Lable-Use ist.

Bei einer Verlaufskontrolle nach einer Reinfektion ist zu beachten, dass die Antikörperkinetik oftmals langsamer rückläufig ist als nach einer Erstinfektion. Gegebenenfalls sollte über einen längeren Zeitabschnitt und in größeren Intervallen (z. B. 6 statt 3 Monate) der Verlauf kontrolliert werden. Eine vollständige Negativierung der Aktivitätsparameter findet nach einer Reinfektion oder auch bei Therapie einer Spätsyphilis nicht zwingend statt (Tab.) [4].

‍Test auf Neurosyphilis

Für die Diagnostik der Neurosyphilis hat das Konsiliarlabor noch keine endgültig geprüfte Alternative. Aktuell gibt es nach IVDR (In Vitro Diagnostic Regulation) 2 offiziell für Liquor zugelassene Testsysteme, die vom Konsiliarlabor noch untersucht werden. Aufgrund von Erfahrungswerten können derzeit daher nur die FTA-ABS-Tests als sichere Alternative zur ­Diagnostik der Neurosyphilis empfohlen werden.

‍

Die Labordiagnostik der Syphilis muss nach Wegfall des TPPA in Deutschland und Europa neu durchdacht werden. Alternative Testsysteme müssen geprüft und neue Strategien für verschiedene Fragestellungen, wie die Diagnostik der Neurosyphilis oder der Syphilis in der Schwangerschaft, entwickelt werden.