Klinisch relevante Raumforderungen im Bereich der Hypophysenloge sind selten. Ihre Prävalenz liegt bei knapp unter 100 pro 100.000 Einwohnern. In ca. 85 % der Fälle handelt es sich um Neo­plasien, die vom Gewebe des Hypophysenvorderlappens ausgehen (Hypophysenadenome). Hypophysenkarzinome sind äußerst selten (ca. 0,12 % der sellären Raumforderungen) und werden über das Auftreten von Metastasen definiert. Nachrangig treten Kraniopharyngeome, Rathke-Taschen-Zysten, Meningeome und Metastasen auf (Tab. 1). Differenzialdiagnostisch ist auch an eine Hypophysitis zu denken, die sich bildgebend als vergrößerte ­Hypophyse darstellen kann.

Insbesondere hormoninaktive Hypophysenade­nome können zu einer Vielzahl von (zumeist wenig spe­zifischen) Symptomen führen. Daher erfolgt die ­ziel­gerichtete Diagnostik häufig erst, wenn bereits Gesichtsfeldeinschränkungen aufgetreten sind oder ausgeprägte Cephalgien bestehen. Auch hormon­aktive Hypophysenadenome werden trotz richtungs­­weisender Symptome mitunter langjährig ver­­­kannt. Zusätzlich zur Symptom geleiteten Dia­gnos­tik werden Raumforderungen im Bereich der Hypophysenloge auch als Zufallsbefund im Rahmen ­einer Bildgebung mittels zerebraler MRT aus anderer Indi­kation detektiert. Diese Hypo­physen­inzidenta­lome lassen sich bildgebend bei bis zu 10 % der Menschen darstellen und finden sich in vergleichbarer Häufigkeit bei Obduktionen.

Durch die enge Lagebeziehung der Hypophyse zur oberhalb der Hypophysenloge verlaufenden Seh­nervenkreuzung können Raumforderungen im ­Bereich der Hypophysenloge zu Gesichtsfeld­ein­schränkungen bis hin zur Erblindung führen. ­Typisch ist das Auftreten von bitemporalen Gesichtsfeldausfällen bei Makroadenomen mit suprasellärem Wachs­tum. Vermutlich durch Dehnung der die Hypophysenloge zum Gehirn hin abdeckenden Hirnhaut können auch ausgeprägte Kopfschmerzen auftreten. Diese Krankheitszeichen werden als Lokalsymp­tome durch Verdrängung gewertet.

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Hormonaktive Hypophysenadenome

Bei hormonaktiven Hypophysenadenomen verursacht die unregulierte und gesteigerte Produktion und Freisetzung von Hormonen eine mitunter ­erhebliche Krankheitslast. Der häufigste hormonaktive Hypophysentumor ist das Prolaktin, das vor allem bei Frauen im frühen Erwachsenenalter auftritt und durch die klinische Symptomatik mit Milchfluss und Zyklusstörungen zumeist frühzeitig noch als ­Mikroadenom diagnostiziert wird. Bei Männern tritt das Prolaktinom seltener auf und es fehlt der Häufigkeitsgipfel im frühen Erwachsenenalter. Die Symptome wie sexuelle Lustlosigkeit, Erektionsstörungen und nachlassender Bartwuchs werden häufig als physiologischer Alterungsprozess fehlgedeutet, sodass bei Diagnosestellung häufig bereits ein Makroadenom vorliegt.

„Bei Hypophysenadenomen ist der Erhalt der Hypophysenfunktion ein wichtiges Therapieziel.“

Das zweithäufigste hormonaktive Hypophysenadenom führt über die gesteigerte Freisetzung vom Wachstumshormon zum klinischen Bild der Akromegalie. Männer sind häufiger betroffen, die Erkrankung kann während des gesamten Erwachsenenalters auftreten, beim Auftreten in Kindheit und Jugend führt der Wachstumshormonexzess zum klinischen Bild des Gigantismus. Aufgrund einer verzögerten Diagnostik liegt bei Erstdiagnose zumeist ein Makroadenom vor. Blickdiagnostisch wegweisend sind Vergrößerung/Vergröberung der Akren, tiefe Nasolabialfalten, wulstige Lippen und eine Makroglossie. Weiterhin berichten die Patienten häufig über gesteigertes Schwitzen, Gelenkschmerzen, Symptome eines Karpaltunnelsyndroms, und Frauen im reproduktiven Alter von Zyklusstörungen.

Seltener tritt ein Morbus Cushing auf, bei dem die durch Adrenocorticotropin (ACTH) vermittelte vermehrte Cortisolfreisetzung aus den Nebennieren zu stammbetonter Adipositas, gestörter Glucosetoleranz, arterieller Hypertonie und im Verlauf kardiovaskulären Komplikationen führt. Aufgrund der ähnlichen Symptomatik ist es insbesondere in der frühen Phase des Hypercortisolismus auch für den erfahrenen Kliniker schwierig, dieses von einem metabolischen Syndrom sicher abzugrenzen. Hilfreich ist das Erfragen von osteoporotischen Frakturen, da die gesteigerte Cortisolwirkung zu Knochenabbau führt. Die Cortisol-vermittelte Schwächung des körpereigenen Abwehrsystems begünstigt zudem das Auftreten von Infektionserkrankungen, mit teils schwerem Verlauf. Auch das seelische Erleben wird durch die gesteigerten Cortisolspiegel beeinflusst, sodass es zu depressiver Verstimmung bis hin zum Auftreten von Steroid-Psychosen kommen kann. Der Morbus Cushing führt bei Frauen im reproduktiven Alter zu Zyklusstörungen. Tritt der Hypercortisolismus vor Beendigung des Längenwachstums im Kindes- oder Jugendalter auf, resultiert ein vermindertes Wachstum. Auch beim Hypercortisolismus ist die Blickdiagnostik wegweisend, insbesondere die charakteristischen Hautveränderungen. Neben einer Hautausdünnung mit gesteigerter Verletzlichkeit und verzögerter Wundheilung kommt es vermehrt zu Hautunreinheiten und Einblutungen in die Haut. Häufig entwickeln sich tief rote Dehnungsstreifen im Bereich des Bauchs, der Flanken, Oberschenkel und unter den Achseln, die im Verlauf nicht wieder abblassen. Das Gesicht wird fülliger und ist gerötet. Das Auftreten von Fettablagerungen im Bereich des Nackens und über den Schlüsselbeinen ist ebenfalls typisch. Es kommt zur Ödemneigung.

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Hormoninaktive Hypophysenadenome

Hormoninaktive Hypophysenadenome führen nicht zu einer gesteigerten Hormonfreisetzung. Der Häufigkeitsgipfel liegt insbesondere bei den vermehrt betroffenen Männern im höheren Erwachsenenalter. Das Wachstum des Hypophysenadenoms bleibt zumeist lange Zeit unbemerkt, sodass bei Erstdiagnose oft bereits ein Makroadenom vorliegt. Vermutlich durch Verdrängung kann es zur Störung der hypophysären Hormonregulation kommen, ­sodass infolge Hormonmangelzustände wie hypogonadotroper Hypogonadismus, sekundäre Hypothyreose und sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz auftreten können. Insbesondere letztere kann in lebensbedrohlichen Addison-Krisen münden.

Zu Beginn sind die Symptome von hypophysär bedingten Hormonmangelzuständen wie Müdigkeit, Leistungsminderung, Lustlosigkeit, Abnahme der Muskelmasse häufig wenig spezifisch, sodass sie zunächst als üblicher „Alterungsprozess“ fehlinterpretiert werden. In der körperlichen Untersuchung können Blässe, feine Hautfältelung im Bereich der Stirn, trockene Haut und ein Rückgang der Schambehaarung richtungsweisend sein, wobei die Zuordnung dieser körperlichen Zeichen auch erfahrenen Endokrinologen mitunter Schwierigkeiten bereitet.

Hormondiagnostik

Zunächst erfolgt der gemäß der klinischen Symp­tomatik geleitete Nachweis bzw. Ausschluss eines Hormonexzesses. Bei Verdacht auf Prolaktinom ist in der Regel der Nachweis eines erhöhten Serum-prolaktins bestätigend, wobei das Ausmaß der ­Hyperprolaktinämie mit der Größe des Adenoms korrelieren sollte. Diagnostischer Fallstrick bei nur mäßiger Erhöhung ist eine Entzügelungshyperprolaktinämie, die bei Makro­ade­nomen durch den raumfordernden Prozess mit Störung dEs Transports von hypothalamisch sezerniertem ­Dopamin über das portalvenöse Kapillargeflecht zum Hypophysenvorderlappen erklärt wird.

Bei V. a. Akromegalie sollte zum Screening die ­Bestimmung von IGF-1 erfolgen, die Diagnose­bestätigung erfolgt durch Nachweis einer unzu­reichenden Suppression vom Wachstumshormon ­

im STH-Suppressions­test mit 75 (100) g Glucose. Bei V. a. Hypercortisolismus sollte ein Dexa­methason-­Hemmtest mit Gabe von 1 mg Dexamethason um 23 Uhr und Bestimmung des Serumcortisols am folgenden Morgen durchgeführt werden, ­alternativ kann die Quantifizierung der freien Cortiso­laus­schei­dung im 24-Stunden-Sammelurin oder die wiederholte Bestimmung von Cortisol im Mitternachtsspeichel erfolgen. Die Bestätigungsdiagnos­tik eines eutopen ACTH-ab­hängigen Hypercorti­solismus mittels hoch dosiertem Dexa­­­methason-Hemmtest und CRH-Test sollte spezialisierten Zentren vorbehalten bleiben, da die Differenzialdiagnose des eutopen oder ektopen (paraneoplastischen) ACTH-abhängigen Cushing-Syndroms äußerst schwierig ist.

Parallel zum Nachweis eines Hormonüberschusses ist der Ausschluss einer Insuffizienz der restlichen hypothalamisch-hypophysären-peripheren Achsen notwendig (duale Diagnostik bei Hormonexzess). Ebenso müssen bei hormoninaktiven Neoplasien im Bereich der Hypophysenloge die einzelnen Achsen sorgfältig überprüft werden. Die Beurteilung der basalen Hormonkonstellation, insbesondere bei der corticotropen Achse, kann mit erheblicher diagnostischer Unschärfe behaftet sein, sodass großzügig ein Stimulationstest erfolgen sollte, um das Vorliegen einer sekundären Nebennieren­insuffizienz sicher ausschließen zu können.

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Therapie der sellären Raumforderungen

Ein wichtiges Therapieziel ist der Erhalt bzw. Ersatz der Hypophysenfunktion. Bei Nachweis einer thyreotropen oder corticotropen Insuffizienz ist vordringlich die entsprechende Hormonsubstitution einzuleiten, wobei zu beachten ist, dass zunächst die corticotrope Insuffizienz mittels Gabe von ­Glucocorticoiden (in der Regel Hydrocortison) zu therapieren ist, bevor im zweiten Schritt die thyreotrope Insuffizienz mit L-Thyroxin behandelt wird. Die Steuerung der Substitutionstherapie mit Hydrocortison erfolgt mittels sorgfältiger Anamneseerhebung und klinischer Untersuchung auf Zeichen einer Unter- oder Überversorgung mit Glucocorticoiden. Die mitunter praktizierte morgendliche Bestimmung von Cortisol im Serum ist nicht hilfreich und sollte daher nicht erfolgen. Eine Hyponatriämie kann auf eine unzureichende Substitutionstherapie hinweisen. Der tägliche Substitutionsbedarf liegt unter Alltagsbedingungen zwischen 15 und 20 mg Hydrocortison, wobei die Dosierung den indivi­duellen Erfordernissen angepasst werden muss. Zumeist werden 2/3 der Tagesdosis unmittelbar nach Erwachen eingenommen und 1/3 gegen frühen Nachmittag. Die Patientenschulung zur Dosissteigerung bei Belastungssituationen und das Ausstellen eines Notfallausweises sowie die Versorgung mit einem Notfall-Set (Glucocorticoid-Suppositorien und Hydrocortison zur intravenösen Verabreichung oder intramuskulären Selbstinjektion) sind unerlässlich. Die Substitution mit L-Thyroxin sollte zunächst in der Regel mit 1,0–1,5 µg/kg Körper­gewicht morgens erfolgen. Die weitere Dosis­anpassung erfolgt ausschließlich gemäß der peripheren Schilddrüsenparameter fT3 und fT4.

Ein weiteres Therapieziel ist die Beseitigung des ggf. bestehenden Hormonexzesses. Während beim Pro­­­­laktinom in der Regel eine medikamentöse Therapie mit Dopaminagonisten ausreichende Wirkung ­erzielt, ist bei Akromegalie oder M. Cushing in der Regel eine transsphenoidale Hypophysenoperation anzustreben, um den Hormonexzess zu beseitigen oder mittels Volumenreduktion des (Makro-)Adenoms zu reduzieren. Bei Residualtumor oder Inoperabilität kommen krankheitsspezifische medikamentöse The­ra­­­pien (insbesondere Somatostatin­­­analoga) zum Einsatz und auch die Möglichkeit einer fraktionierten Strahlentherapie oder Radiochirurgie sollte geprüft werden.

Bei lokaler Symptomatik (Chiasma-Syndrom) sollte (Prolaktinome ausgenommen) zur Vermeidung einer bleibenden Visusminderung und Gesichtsfeldeinschränkung eine baldige chirurgische Dekompression des Chiasma optikum angestrebt werden. Auch die unklare Differenzialdiagnose einer sellären Raumforderung kann einen hypophysenchirurgischen Eingriff rechtfertigen. Peri- und postoperativ kommt der konsequenten Hormonsubstitution entscheidende Bedeutung zu, um Addison-Krisen zu vermeiden. Eine Bilanzierung der Trinkmenge sowie die regelmäßige Kontrolle von Elektrolyten und Serumosmolalität ist frühpostoperativ notwendig, um sowohl ein (passageres) Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) als auch einen Diabetes insipidus centralis rechtzeitig zu erkennen und eine entsprechende Therapie einzuleiten.

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Nachsorge

10–15 % aller Hypophysenadenome zeigen einen ungünstigen klinischen Verlauf. Diese aggressiven Hypophysentumoren weisen trotz leitliniengerechter Therapie ein rasches Wachstum auf. Feingewebliche Untersuchungen am Operationspräparat sagen den ungünstigen Verlauf nur sehr eingeschränkt voraus. Eine konsequente Nachsorge in spezialisierter Anbindung ist daher angeraten.