In einer doppelt verblindeten randomisierten Studie untersuchten Forschende, wie sich der orale Phosphodiesterase-5-Hemmer Sildenafil auf das Mortalitätsrisiko Erwachsener mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) auswirkt, und zwar in Dosierungen von 3 × täglich (TID) oral 5 mg, 20 mg und 80 mg. Die Studie wurde nach der ersten Interimsanalyse beendet, da sie zeigte, dass 80 mg TID einer Dosis von 5 mg TID nicht unterlegen war. Zudem schnitt die 80-mg-Dosierung bezüglich der Veränderungen im 6-Minuten-Gehtest und dem Intervall bis zur klinischen Progression besser ab.

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Von Sicherheitssignalen zu neuer Studie

Gesundheitsbehörden weltweit haben Sildenafil zur PAH-Therapie bei Erwachsenen in einer Dosierung von 20 mg TID empfohlen. Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) ließ später auch eine Dosierung von 5 mg TID zu. Sicherheitssignale aus dem pädiatrischen STARS-Studienprogramm führten allerdings dazu, dass die FDA und europäische Behörden bei pädiatrischen PAH-Erkrankten vor dauerhaftem Einsatz bzw. der höheren Dosierung (20 mg TID bei > 20 kg Körpergewicht) warnten.

Zwischen September 2014 und Februar 2021 wurde nun eine doppelt verblindete Phase-IIIB/IV-Studie in 23 Ländern durchgeführt, in der PAH-Patientinnen und -Patienten (18–74 Jahre) 1 : 1 : 1 randomisiert 5 mg, 20 mg oder 80 mg Sildenafil TID erhielten. Interimsanalysen waren nach dem Eintreten von 50 % bzw. 75 % der erwarteten Todesfälle geplant.

Von den 385 Studienteilnehmenden starben 78. Bereits die erste Interimsanalyse belegte die Nichtunterlegenheit von 80 mg gegenüber 5 mg TID mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,51 (99,7%-Konfidenzintervall [KI] 0,22–1,21; p < 0,001) hinsichtlich des Gesamtüberlebens, dem primären Studienziel. Für das Intervall bis zur klinischen Progression ergab dieser Vergleich eine HR von 0,44 (99,7%-KI 0,22–0,89; p < 0,001). Nach 6 Monaten hatten 80 mg Sildenafil TID die Strecke im 6-Minuten-Gehtest verglichen mit 5 mg TID signifikant verbessert (18,9 m; 95%-KI 2,99–34,86; p = 0,0201). Für keinen Endpunkt ließen sich signifikante Unterschiede zur 20-mg-Dosierung feststellen. Therapie-assoziierte unerwünschte Ereignisse waren unter 80 mg Sildenafil numerisch häufiger.

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Zurück zur Standarddosierung

Aufgrund dieser Resultate empfiehlt die FDA nicht länger eine Dosierung von 5 mg Sildenafil TID oral für Erwachsene mit pulmonal arterieller Hypertonie. Stattdessen hat sie 20 mg TID als Standarddosierung wieder eingesetzt und eine Titration auf bis zu 80 mg TID bei Bedarf erlaubt.