Die aktualisierte Leitlinie stellt eine gute Basis für die Beratung dar. Wo Evidenz fehlt, ist eine individuelle Entscheidung zu treffen. Dieser Beitrag gibt einen Überblick zu den wesentlichen Inhalten der Leitlinie sowie Hinweise für die Umsetzung in der Praxis.
Die S3-Leitlinie zum Thema „Peri- und Postmenopause – Diagnostik und Interventionen“ wurde im Januar 2020 mit Gültigkeit bis Januar 2024 verlängert.1 Die Leitlinie wird getragen von verschiedenen Fachgesellschaften unter Federführung der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe, der Österreichischen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe und der Schweizerischen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe.
Es wird klar herausgestellt, dass bei peri- und postmenopausalen Frauen über 45 Jahren anhand klinischer Parameter diagnostiziert werden sollte. Nur bei Frauen im Alter zwischen 40 und 45 Jahren mit klimakterischen Symptomen und bei Frauen unter 40 Jahren mit Hinweisen auf eine vorzeitige Ovarialinsuffizienz sollte eine FSH-Bestimmung erfolgen. Dies bestätigt das in der Praxis gängige Vorgehen einer Orientierung an der Klinik, insbesondere bei Patientinnen, bei denen die klassischen klimakterischen Symptome auftreten und auch noch typischerweise die Blutung ausbleibt.
Im Vordergrund stehen vasomotorische Beschwerden. Neben Hitzewallungen und Schweißausbrüchen werden andere bekannte Symptome aufgelistet, wie Schlafstörungen, Niedergeschlagenheit, Stimmungsschwankungen, Ängste, sexuelle Probleme und Gelenkbeschwerden. In der Leitlinie wird darauf verwiesen, dass ein Zusammenhang zu den hormonellen Veränderungen nicht immer eindeutig belegt ist, aber auch nicht ausgeschlossen werden kann.
Die Prävalenzrate für Hitzewallungen bei prämenopausalen Patientinnen wird mit 14–51 %, bei perimenopausalen Patientinnen mit etwa 50 % und bei postmenopausalen Patientinnen mit 30–80 % angegeben. Eine aktuelle Auswertung der SWAN-Studie hat gezeigt, dass die Zeitspanne, in der Frauen Hitzewallungen haben, bis zu 7,4 Jahre umfassen kann. Bei Frauen, bei denen frühzeitig Hitzewallungen auftreten, halten die Beschwerden länger an. Insbesondere der Aspekt der Beschwerdedauer ist für die Praxis interessant, um die Therapie nicht zu früh zu beenden.
Ein hohes Informationsbedürfnis der Patientinnen besteht vor allem zu vasomotorischen Beschwerden, Schlafstörungen, Beeinträchtigung der Stimmung, urogenitalen Symptomen und sexuellen Problemen. Diesen Frauen sollten Therapieoptionen in Form von hormoneller Behandlung, nicht hormoneller Behandlung und nicht pharmakologischen Interventionen angeboten werden.
Frauen mit vasomotorischen Beschwerden sollte eine HRT angeboten werden, nachdem sie über die kurz- und langfristigen Nutzen und Risiken informiert wurden. Für hysterektomierte Frauen ist eine Estrogenmonotherapie zu bevorzugen (Abb. 1). Nicht hormonelle pharmakologische Therapien, wie Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI), sollten nicht als Mittel der ersten Wahl bei vasomotorischen Symptomen angeboten werden. Interessant ist der Hinweis, dass eine kognitive Verhaltenstherapie, Isoflavone und pflanzliche Präparate bei vasomotorischen Symptomen angewendet werden können.
Besprochen werden dann die einzelnen Methoden sowie auch alternative Methoden, wie Akupunktur, Isoflavone und Kräutermischungen anhand der vorliegenden Studienlage zur Effektivität. Es wird deutlich, dass eine HRT mit Estrogen und Gestagen die höchste Effektivität bezüglich der Reduktion der Frequenz von Hitzewallungen hat. Auch nicht hormonelle Methoden wie SSRI können Hitzewallungen signifikant reduzieren, sind im Vergleich zur HRT aber weniger wirksam. Zudem wird bei diesen Medikamenten eine höhere Abbruchrate beschrieben, sodass diese Medikation eher als Option für Frauen mit Hitzewallungen empfohlen wird, bei denen eine Kontraindikation für Hormone vorliegt, z. B. nach Mammakarzinom.
Es wird klar herausgearbeitet, dass Frauen, die an Brustkrebs erkrankt sind oder waren, keine Estrogene, keine Gestagene, kein Tibolon und keine Phytoestrogene zur Behandlung ihrer vasomotorischen Beschwerden bekommen sollten. Akupunktur, kognitive Verhaltenstherapie und Johanniskraut stellen in diesen Situationen nach heutiger Wissenschaft einen sicheren Behandlungsansatz dar, weil sie keine estrogenartige Wirkung entfalten. Bei Cimicifuga ist dies umstritten, da fraglich ist, ob die Wirkung über die Estrogenrezeptoren erfolgt oder nicht. Bei Johanniskraut wird darauf hingewiesen, dass hier Interaktionen mit anderen Arzneimitteln zu beachten sind.
Ein spezieller Abschnitt widmet sich der Veränderung der sexuellen Funktion. Interessanter Weise wird hier ein Hinweis gegeben, dass bei Frauen mit Libidoverlust nach ausführlicher Beratung bzw. psychosexueller Exploration gegebenenfalls auch eine Testosterontherapie erwogen werden kann, wenn eine HRT nicht wirksam ist. Auf die „Off-Label“-Anwendung sollte in diesem Fall explizit hingewiesen werden.
Für die urogenitale Atrophie wird die Anwendung von Befeuchtungs- und Gleitmittel allein oder auch eine vaginale Estrogentherapie empfohlen. Es wird darauf hingewiesen, dass bei der vaginalen Anwendung estriolhaltige Präparate zu bevorzugen sind. Höhere Dosierungen sind dabei zu vermeiden.
Nach Beginn einer HRT sollten sich die Patientinnen regelmäßig bei ihrem Frauenarzt vorstellen. Initial wird nach drei Monaten eine Kontrolle empfohlen, um die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Therapie zu überprüfen. Bei nicht hysterektomierten Frauen ist insbesondere eine Aufklärung und Beratung bzgl. der initialen Blutungsstörungen erforderlich, um die Compliance zu sichern. Anpassungen der Therapie, Dosisveränderungen oder die Umstellung auf andere Therapien können im Verlauf der Behandlung erfolgen. Unter einer lokalen Estrogentherapie muss keine routinemäßige Vaginalsonografie zur Messung der Endometriumdicke vorgenommen werden.
Nach Absetzen der HRT können wieder vasomotorische Beschwerden auftreten. Allerdings treten die Symptome nach allmählichem Ausschleichen kurzfristig möglichweise seltener wieder auf, ein abruptes Absetzen sollte daher vermieden werden.
Eine vaginale Estrogentherapie kann die Harninkontinenz bessern, während eine systemische Therapie mitunter zu einer Verschlechterung führt. Des Weiteren sollte den Patientinnen neben der vaginalen Estrogentherapie auch Beckenbodentraining angeboten werden. Für die überaktive Blase wird klar herausgestellt, dass eine systemische HRT eine vorhandene Harninkontinenz verschlechtern kann, während eine vaginale Estrogentherapie bei überaktiver Blase angeboten werden kann. Dies kann zu einer Reduktion der Miktionsfrequenz und Drangsymptomatik führen. Bei rezidivierenden Zystitiden postmenopausaler Frauen sollte vor Beginn einer antibiotischen Langzeitprävention eine vaginale Estrogentherapie angeboten werden.
Hier wird differenziert dargestellt, dass im Wesentlichen das kardiovaskuläre Basisrisiko bestimmt, ob eine HRT möglich und sinnvoll ist. Dabei werden die Daten der WHI-Studie kritisch interpretiert. Dies betrifft einerseits die eingeschlossene Patientinnengruppe, anderseits die Risikofaktoren der Patientinnen, aber auch die heute nicht mehr aktuellen Präparate, die angewendet wurden. Inzwischen wird doch eher Estradiol, meist transdermal, eingesetzt und auch andere bioidentische Gestagene verwendet.
Zahlreiche Studien belegen, dass die transdermale HRT offensichtlich kein erhöhtes Risiko für thromboembolische vaskuläre Ereignisse haben und die orale Applikation das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse möglichweise erhöht. Es zeigt sich weiter, dass Progesteron und Dydrogesteron offensichtlich auch unter diesem Aspekt relativ günstige Gestagene darstellen.
Für die koronare Herzerkrankung gilt, dass eine HRT das kardiovaskuläre Risiko nicht oder nur gering erhöht und eine Estrogenmonotherapie das Risiko nicht erhöht oder verringert. Damit ist eine HRT zur Prävention geeignet und sollte zur Behandlung klimakterischer Beschwerden möglichst vor dem 60. Lebensjahr begonnen werden. Auch in den Subanalysen aus der WHI-Studie wurde gezeigt, dass ein früher HRT-Beginn unter 60 Jahren bei einer gefäßgesunden Frau bzw. in den ersten zehn Jahren nach der Menopause ein signifikant niedrigeres kardiovaskuläres Risiko hat. Die Prävention allein stellt aber keine Indikation zur HRT dar.
Eine HRT führt zu einem signifikant niedrigeren Risiko für Osteoporose-assoziierte Faktoren. Der Effekt ist bereits nach einjähriger Einnahme nachweisbar, unabhängig vom Alter und scheint auch nach Beendigung der HRT weiter zu bestehen. Risikofaktoren für die Osteoporose, wie Nikotinkonsum, Untergewicht, Cortisontherapie und auch spezielle Medikationen, werden im Einzelnen aufgelistet.
Frauen sollten darüber informiert werden, dass es unklar ist, ob eine HRT vor dem 65. Lebensjahr das Demenzrisiko beeinflusst. Bezüglich der Therapie von Depressionen wird darauf hingewiesen, dass diese nach den allgemeinen Behandlungsleitlinien erfolgen sollte. Es liegen dazu keine direkten Wirksamkeitsstudien für eine HRT in der Perimenopause vor. Es gibt auch keine Hinweise über die unterschiedliche Wirksamkeit von Antidepressiva in Abhängigkeit von Menopausenstatus, sodass keine ausreichende Evidenz zur Empfehlung einer HRT oder Psychotherapie zur Behandlung perimenopausaler Depressionen existiert.
Aufgrund der Datenlage kommt es zu folgender Empfehlung: Frauen, die eine HRT erwägen, sollten darüber aufgeklärt werden, dass eine HRT zu einem geringen oder keiner Erhöhung des Brustkrebsrisikos führen kann. Die mögliche Risikoerhöhung ist abhängig von der Zusammensetzung der HRT, der Behandlungsdauer und reduziert sich nach dem Absetzen der HRT. Das ist für die klinische Praxis von Bedeutung. Es wird nochmal deutlich herausgearbeitet, dass eine Estrogenmonotherapie mit keinem erhöhten Risiko einhergeht.
Es wird auch gezeigt, dass eine ultraniedrigdosierte vaginale Estrogentherapie mit 0,03 mg Estriol zwei- bis dreimal pro Woche effektiv ist und keinen negativen Einfluss auf das Mammakarzinomrisiko hat. Auch die im September 2019 erschienene Metaanalyse im Lancet zu HRT und Mammakarzinom führte zu keinen wesentlichen neuen Erkenntnissen. Daher ist eine Änderung des bisherigen klinischen Managements nicht notwendig (Erfassen von Risikofaktoren, Risikoaufklärung).
Eine HRT kann das Risiko für ein Rezidiv nach Mammakarzinom steigern. Deshalb sollte diese nicht durchgeführt werden. Allerdings kann diese im Einzelfall erwogen werden, wenn nicht hormonelle Therapien versagen und eine erheblich eingeschränkte Lebensqualität besteht. Für die Praxis ist zumindest für die wenigen Ausnahmesituationen durch diese Formulierung eine Option gegeben. Auch die vaginale ultraniedrigdosierte Estrioltherapie ist hier möglich.
Seit vielen Jahren ist bekannt, dass eine Estrogenmonotherapie bei nicht hysterektomierten Frauen einen erheblichen Risikofaktor für ein Endometriumkarzinom darstellt. Die kontinuierlich kombinierte HRT führt dagegen speziell in der Kombination mit konjugierten Estrogenen und MPA zu einer Reduktion des Endometriumkarzinomrisikos. Unter fünf Jahren Anwendungsdauer kann diese als sicher angesehen werden. Kontrovers sind die Daten zum erhöhten Risiko bei einer längeren Anwendung sowie zum Risiko unter der Verwendung von Progesteron und Dydrogesteron während der kontinuierlich kombinierten HRT.
Aus klinischer Sicht ist eine kontinuierlich kombinierte HRT bei einer adäquaten Hormonbalance zwischen Estrogen und Gestagen sehr sicher und führt zu keinem erhöhten Risiko, wobei natürlich aufgrund der unterschiedlichen Endometriumeffektivität synthetische Gestagene von Vorteil sind. Bei der sequenziellen Therapie wird darauf hingewiesen, dass Frauen optimalerweise eine 14-tägige Gestagenanwendung erhalten sollten. Eine vaginale Estrogentherapie bevorzugt mit Estriol führt nicht zu einem erhöhten Endometriumkarzinomrisiko.
Nach einem Endometriumkarzinom ist das Risiko einer HRT nicht ausreichend untersucht. Auch hier kann ähnlich wie beim Mammakarzinom, bei erheblichen Einschränkungen der Lebensqualität und Versagen einer nicht hormonellen Therapie, eine HRT erwogen werden. Eine vaginale Estrogentherapie kann auch bei Versagen anderer Methoden (etwa Gleitmittel) empfohlen werden.
Frauen, die eine HRT erwägen, sollten über das erhöhte Risiko eines Ovarialkarzinoms aufgeklärt werden. Das Risiko ist bereits bei einer Anwendungszeit unter fünf Jahren erhöht und reduziert sich nach Absetzen der Therapie. In Absolutzahlen beträgt das Risiko 1:1.000 nach fünf Jahren HRT. Zu einer HRT nach Ovarialkarzinom kann keine Aussage getroffen werden, diese kann aber bei entsprechender Aufklärung und Symptomatik durchgeführt werden.
In allen Studien besteht allgemeiner Konsens, dass eine HRT das Risiko für ein kolorektales Karzinom senken kann. Dies wurde bereits in der WHI-Studie gezeigt. In den meisten Studien konnte dabei kein Unterschied zwischen den verschiedenen Behandlungsregimen, Gestagentypen und Applikationsformen gezeigt werden. Dieser präventive Effekt stellt allerdings keine alleinige Indikation für die Verordnung einer HRT dar.
Frauen mit einer prämaturen Ovarialinsuffizienz sollten über die Notwendigkeit einer hormonellen Behandlung bis mindestens zum durchschnittlichen Menopausealter aufgeklärt werden, sofern keine absoluten Kontraindikationen vorliegen. Eindeutige Belege für Unterschiede in der Wirksamkeit unter einer Behandlung mit einer HRT oder kombinierten oralen Kontrazeptiva gibt es nicht. Die Empfehlung ist, bei Patientinnen unter 40 Jahren eher kombinierte hormonelle Kontrazeptiva anzuwenden, um eine Stigmatisierung zu vermeiden und eine sichere Kontrazeption zu gewährleisten.
Ein Einfluss einer HRT auf einen Diabetes mellitus Typ 2 wird seit einigen Jahren diskutiert. In einigen Studien war das Risiko, an einem nicht insulinpflichtigen Diabetes zu erkranken, reduziert. Die HRT scheint einen positiven Effekt auf die Glucosestoffwechsel zu haben. Bei einem bereits bestehenden Diabetes mellitus wurde kein negativer Einfluss der HRT beobachtet. Ein vorbestehender Diabetes mellitus Typ 2 stellt daher keine Kontraindikation für eine HRT dar. Studien zu den Effekten einer HRT auf einen vorbestehenden Diabetes mellitus Typ 1 liegen nicht vor.
Eine orale Estrogenapplikation erhöht die Triglyceride, aber nicht das Cholesterol. Da es eine günstige Verschiebung bzgl. des HDL-Cholesterins gibt, sind bei einer isolierten Hypercholesterinämie durchaus positive Effekte von einer oralen HRT zu erwarten. Gestagene mit antiandrogener Partialwirkung können diese Effekte antagonisieren. Bei einer Hypertriglyceridämie ist eher eine transdermale Therapie zu verordnen, da diese den Lipidstoffwechsel kaum beeinflusst.
Eine HRT kann einen positiven Effekt auf den androgen-dominant herbeigeführten Haarverlust in der Peri- und Postmenopause haben. Die gewünschte Wirkung tritt aber erst – ähnlich der Anwendung von KOK – nach einem längeren Zeitraum ein. Eine orale HRT mit antiandrogenen Gestagenen kann hier noch vorteilhafter sein.
Eine HRT kann das Risiko von Gallenerkrankungen erhöhen, vor allem bei oraler Therapie mit Estrogen mit und ohne Gestagenzusatz. Möglicherweise ist das Risiko unter konjugierten Estrogen geringfügig höher. Auch für die transdermale Therapie gibt es Hinweise auf ein leicht erhöhtes Risiko. Nach Absetzen der Therapie sinkt das Risiko für Gallenblasenerkrankungen und Cholezystektomien wieder ab, bleibt aber noch relativ lange erhöht.
In den Leitlinien wird darauf verwiesen, dass höhergradige Leberfunktionsstörungen eine Kontraindikation für eine HRT darstellen. Bei niedriggradiger Leberfunktionsstörungen muss im Einzelfall über die Anwendung transdermaler Therapien entschieden werden. Für weitere Gesundheitsstörungen fanden sich nur wenig evidenzbasierte Belege, sodass hier auf eine Aufarbeitung verzichtet wird. Es wird darauf hingewiesen, dass eine HRT bei Erkrankungen, die mit einer Herz- und Niereninsuffizienz einhergehen, sowie bei Asthma oder Migräne nur mit Vorsicht eingesetzt werden sollte.
Die Leitlinie schließt ab mit einem Abschnitt zur Patientinneninformation. Hier wir nochmals betont, wie wichtig die ärztliche Beratung im Zuge der HRT ist und wie eine detaillierte Nutzen-Risiko-Analyse erfolgen sollte.
Der Autor
Prof. Dr. med. Thomas Römer
Chefarzt der Frauenklinik in Köln-Weyertal
Herausgeber des Journals DER PRIVATARZT GYNÄKOLOGIE
[1] S3-Leitlinie Peri- und Postmenopause – Diagnostik und Interventionen, Registernummer 015-062. Im Internet unter: https://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/015-062.html
Bildnachweis: Evgeny Gromov, StarLineArts (iStockphoto)
