Seit 2019 wird Lorlatinib zur Therapie des fortgeschrittenen ALK-positiven NSCLC bei Versagen eines Tyrosinkinase-Inhibitors der zweiten Generation eingesetzt. Schon in diesem Setting wurde die sehr gute zerebrale Wirksamkeit beobachtet, die sich nun noch deutlicher beim Einsatz in der Erstlinie zeigt, sagte PD Dr. med. Nikolaj Frost, Oberarzt der Lungentumorambulanz und Leiter des Charité-Lungenkrebszentrums Berlin. ALK-Translokationen finden sich am häufigsten bei Adenokarzinomen, und zwar bei bis zu 7%, sowie bei Patienten, die wenig oder nie rauchen und jünger sind. Ungefähr 10% aller NSCLC-Patienten haben bei Diagnosestellung Metastasen im zentralen Nervensystem (ZNS), bei ALK+ NSCLC sind es 25 bis 40%. Mit zunehmender Überlebenszeit erhöht sich die Inzidenz.

An der globalen, offenen, randomisierten Phase III-Studie [1] nahmen 296 zuvor unbehandelte Patienten mit ALK-Treibermutationen teil, die 100mg Lorlatinib einmal täglich oder 250mg Crizotinib zweimal täglich erhielten. Über alle Subgruppen hinweg zeigte sich ein hochsignifikanter Vorteil beim progressionsfreien Überleben nach zwölf Monaten. Das progressionsfreie Überleben hatte sich unter Lorlatinib um 78% verringert, unter Crizotinib um 39%. Von den Patienten, die mit Lorlatinib behandelt wurden, waren nach zwölf Monaten 96% ohne intrakranielle Progressionen, unter Crizotinib waren es 60%. Das allgemeine Therapieansprechen gemäß RECIST betrug für Lorlatinib 76% versus 58% für Crizotinib.

Die intrakranielle Ansprechrate war bei Lorlatinib 82%, bei Crizotinib 23%. „Das intrakranielle Ansprechen ist ein wichtiger Aspekt, weil ZNS-Metastasen eine häufige Komplikation des fortgeschrittenen ALK-positiven NSCLC sind“, betonte Frost. Beobachtet wurde auch eine signifikant bessere allgemeine Lebensqualität. Lorlatinib besitzt ein handhabbares Sicherheitsprofil mit niedriger Abbruchrate. Die spezifischen Fettstoffwechselstörungen sind mit Statinen gut monitorierbar; im Hinblick auf die neuropsychiatrischen Störungen scheint eine Dosisreduktion die Effektivität nicht zu beeinflussen.

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Positive Aussichten

Wie PD Dr. med. Petros Christopoulos, Wissenschaftskoordination Onkologie der Thoraxklinik Heidelberg berichtete, ist dank zielgerichteter Behandlung in den vergangenen zehn Jahren beim ALK-positiven NSCLC die längste Überlebensdauer möglich. Bei den meisten Patienten beträgt diese inzwischen über fünf Jahre. Die Stärke von Lorlatinib bei Erstdiagnose ist die hohe Effektivität bei ZNS-Metastasierung sowie bei sekundären ALK-Resistenzmutationen. Das könnte sich möglicherweise positiv auf das Überleben auswirken. Die Erstlinienzulassung erweitere die Perspektiven der „best-first“-Strategie. Neue Daten würden noch in diesem Jahr erwartet, die wichtig für die Priorisierung der Therapie sind.