Die Endometriose ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung. Sie ist durch Läsionen von endometriumähnlichem Gewebe außerhalb der Gebärmutterhöhle gekennzeichnet, geht mit Unterbauchschmerzen und Sub- oder Infertilität einher und betrifft bis zu 10 % der Frauen im gebärfähigen Alter [1]. Indikationen für eine operative Therapie sind z. B. Sterilität, fehlende Wirkung konservativer Maßnahmen oder Organbeschädigung. Zur Schmerzlinderung sind die Patientinnen auf die Einnahme von Analgetika angewiesen [2,3].

Die Proliferation der Läsionen ist estrogenabhängig. Leitlinien empfehlen zur langfristigen Behandlung der Endometriose eine Reduktion der Estrogenproduktion [4,5]. Da es sich bei der Endometriose um eine chronische Erkrankung handelt, ist ein Langzeit-Therapiekonzept erforderlich. Dienogest 2 mg ist zur Erstlinientherapie der Endometriose zugelassen, daneben kommen operative Methoden zum Einsatz. Als Zweitlinie werden bislang orale Kontrazeptiva, andere Gestagene sowie GnRH-Analoga empfohlen [3], wobei nur Letztere eine Zulassung bei Endometriose haben. Nebenwirkungen wie ­verringerte Knochendichte limitieren jedoch die Anwendungsdauer oder erfordern eine begleitende Hormontherapie.

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Medikamentöse Therapie mit RYEQO^®

Neu ist die Einsatzmöglichkeit eines GnRH-Antagonisten. Die Relugolix-Kombinationstherapie ­(Relugolix-CT) kombiniert den GnRH-Rezeptorantagonsiten Relugolix (40 mg) mit einer Add-back-Therapie in Form von Estradiol (E2, 1 mg) und Norethisteronacetat (NETA, 0,5 mg) [6]. Relugolix wirkt v. a. auf die GnRH-Rezeptoren im Hypophysen-Vorderlappen und ist ein potenter, oraler, einmal täglich einzunehmender, nicht peptidischer GnRH-Rezeptorantagonist. Relugolix bindet an humanen GnRH-Rezeptoren mit 52-mal höherer Affinität als GnRH. In der Folge wird kein FSH (follikelstimulierendes Hormon) ausgeschüttet und kein E2 im Ovar produziert. Zusätzlich wird kein LH (luteinisierendes Hormon) ausgeschüttet, damit kommt es nicht zum Eisprung und es wird kein Progesteron durch das Corpus luteum produziert. Der GnRH-Antagonist alleine würde die Patientin hormonell in einen Estrogenmangelzustand versetzen. Durch die Add-back-Therapie in Form der Kombination mit niedrig dosierten Hormonen wird ein günstigerer, therapeutischer Bereich angestrebt. Estradiol mindert dabei Estrogenmangelerscheinungen wie Hitzewallungen und den Verlust der Knochendichte, NETA dient der Endometriumprotektion (Abb. 1) [7]. Die Relugolix-Kombinationstherapie wurde 2021 zur Behandlung mäßiger bis starker Symptome bei Uterusmyomen in Deutschland zugelassen. Im November 2023 erfolgte die Indikationserweiterung zur symptomatischen Behandlung der Endometriose bei Frauen mit vorausgegangener medikamentöser oder chirurgischer Behandlung ihrer Endometriose.

Gute Wirksamkeit und Sicherheit

In zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien (SPIRIT 1 und SPIRIT 2) mit rund 1 250 Frauen im Alter von 18 bis 50 Jahren mit Diagnose einer Endometriose wurden Wirksamkeit und Sicherheit der Relugolix-Kombinationstherapie untersucht [8]. Eingeschlossen waren Frauen mit Dysmenorrhö und mäßigen bis starken Endometriose-assoziierten Schmerzen, bewertet anhand der numerischen Bewertungsskala (NRS). Die Patientinnen wurden auf drei Studienarme verteilt. Die erste Gruppe erhielt von Studienbeginn an die Wirkstoffkombination aus Relugolix, E2 und NETA. Die zweite Gruppe war ein Kontrollarm mit 12-wöchiger Relugolix-Monotherapie und anschließender 12-wöchiger Relugolix-CT bis Studienende, die ­dritte die Placebogruppe. Primäre Endpunkte waren die Ansprechraten in Woche 24 für Dysmenorrhö und nicht menstruelle Unterbauchschmerzen, definiert als Reduktion der NRS-Scores und keine Zunahme des Analgetikaverbrauchs.

In SPIRIT 1 und 2 erfüllten jeweils 75 % der Patientinnen in der Relugolix-Kombinationstherapie-Gruppe die Kriterien für ein Ansprechen mit Reduktion der Dysmenorrhö, 27 % (SPIRIT 1) bzw. 30 % (SPIRIT 2) in der Placebogruppe (p < 0,0001). Die Kriterien für ein Ansprechen auf nicht menstruelle Unterbauchschmerzen erfüllten 59 % vs. 40 % der Patientinnen in SPIRIT 1 und 66 % vs. 43 % der Patientinnen in SPIRIT 2 (Abb. 2) [8]. Der Anteil der Frauen, die in Woche 24 weder Opioid noch Nichtopioid-Analgetika benötigten, war in der Relugolix-Kombinationstherapie-Gruppe ebenfalls signifikant größer als in der Placebogruppe, sowohl in SPIRIT 1 (vordefinierter sekundärer Hauptendpunkt) als auch in SPIRIT 2 (Post-hoc-Analyse) [8]. Die Gesamthäufigkeit der unerwünschten Ereignisse, sowohl der schwerwiegenden als auch der nicht schwerwiegenden, war in den Behandlungsgruppen ähnlich. Allerdings wurden Hitzewallungen in der Gruppe mit verzögerter Relugolix-Kombinationstherapie häufiger berichtet als in den Gruppen mit Relugolix-Kombinationstherapie oder Placebo, und sie traten meist während der ersten 12 Behandlungswochen auf. Die Veränderungen der Knochenmineraldichte vom Ausgangswert bis zur ­Woche 12 und 24 betrugen bei den mit der Relugolix-Kombinationstherapie behandelten Patientinnen in beiden Studien weniger als 1 %. In den Gruppen mit verzögerter Relugolix-Kombinationstherapie nahm die Knochenmineraldichte in Woche 12 unter Relugolix-Monotherapie deutlich ab und stabilisierte sich beim Übergang zur Relugolix-Kombinationstherapie.

Stellenwert in der Praxis

Da es sich bei der Endometriose um eine hormonelle Erkrankung handelt, ist die medikamentöse hormonelle Therapie eine Basistherapie. Die Relugolix-CT steht jetzt als neue Option für vorbehandelte Patientinnen zur Verfügung, die eine weitere Behandlungsoption benötigen. Die SPIRIT-Studien haben gezeigt, dass die Kombinationstherapie mit Relugolix, einem oralen GnRH-Rezeptorantagonisten in Kombination mit Estradiol und Norethisteronacetat, bei einmal täglicher Einnahme mäßige bis starke Endometriose-bedingte Schmerzen auf nur noch leichte Schmerzen reduzierte.

Die langfristigen therapeutischen Wirkungen werden in einer 80-wöchigen Verlängerungsstudie untersucht, die Informationen über Nutzen und Risiken der Relugolix-Kombinationstherapie für einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren liefern wird.