Myome als häufigste gutartige Neubildungen des Uterus bestehen aus glatter Muskulatur (Leiomyome) mit unterschiedlich entwickelter bindegewebiger Komponente (Fibromyome) und sind in ihrer Entwicklung an die Ovarialfunktion gebunden. Die Symptomatik ist von Größe, Anzahl und Lage der Myome abhängig. Etwa die Hälfte der betroffenen Frauen ist asymptomatisch. Hauptsymptome sind Hypermenorrhöen und Schmerzen [1,2], die beträchtliche Auswirkungen auf die Lebensqualität der Patientin haben können und mit entsprechender sozioökonomischer Belastung einhergehen.

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Medikamentöse Therapie mit RYEQO®

Die medikamentöse Behandlung myombedingter ­Beschwerden wird über die Hormonabhängigkeit des Uterus myomatosus ermöglicht [3]. Mit RYEQO® erhielt im Juli 2021 ein orales Präparat die Zulassung in Europa zur Behandlung mäßiger bis starker Symptome von Uterusmyomen bei Frauen im gebärfähigen Alter [4]. Die Relugolix-Kombinationstherapie ­(Relugolix-CT) kombiniert den GnRH-Rezeptor-Antagonisten Relugolix (40 mg) mit einer Add-back-Therapie in Form von Estradiol (E2, 1 mg) und ­Norethisteronacetat (NETA, 0,5 mg) [5]. Relugolix wirkt v. a. auf die Rezeptoren im Hypophysen-Vorderlappen und ist ein potenter, oraler, einmal täglich einzunehmender, nicht peptidischer GnRH-Rezeptor-Antagonist. Relugolix bindet an humanen GnRH-Rezeptoren mit 52-mal höherer Affinität als GnRH und supprimiert LH, FSH, E2 und Progesteron dosisabhängig. In der Folge wird kein FSH (follikelstimulierendes Hormon) ausgeschüttet und kein E2 im Ovar produziert. Zusätzlich wird kein LH (luteinisierendes Hormon) ausgeschüttet, damit kommt es nicht zum Eisprung und es wird kein Progesteron durch das Corpus luteum produziert.

Der GnRH-Antagonist alleine würde die Patientin hormonell in einen menopausalen Zustand versetzen. Durch die in der Kombination enthaltenen niedrig dosierten Hormone wird ein günstigerer, therapeutischer Bereich angestrebt, Estradiol mindert dabei Estrogenmangelerscheinungen wie Hitzewallungen und den Verlust der Knochendichte, NETA dient der Endometriumprotektion (Abb. 1) [6].

Gute Wirksamkeit und Sicherheit

In zwei internationalen, multizentrischen, doppelblinden und randomisierten Studien LIBERTY 1 (L1) und 2 (L2) wurden Wirksamkeit und Sicherheit der Relugolix-CT untersucht [7]. Insgesamt 770 Patientinnen mit myombedingten starken menstruellen Blutungen wurden auf drei Studienarme verteilt. Die erste Gruppe erhielt von Studienbeginn die Wirkstoffkombination aus Relugolix, E2 und NETA. Die zweite Gruppe war ein Kontrollarm mit zunächst 12-wöchiger Relugolix-Monotherapie und anschließender 12-wöchiger Relugolix-CT bis Studienende, die ­dritte die Placebogruppe.

Primärer Endpunkt war eine Reduktion des menstruellen Blutverlusts um mehr als die Hälfte im Vergleich zum Ausgangswert und auf weniger als 80 ml Blutverlust nach Woche 24. In L1 erreichten 73 % und in L2 71 % der Patientinnen in der Relugolix-CT-Gruppe den primären Endpunkt. Unter Placebo waren es entsprechend 19 % bzw. 15 % (p < 0,001 für beide Vergleiche). Bis Woche 24 verringerte sich das Volumen des menstruellen Blutverlusts um 84,3 % im Vergleich zu 23,2 % bzw. 15,1 % (p < 0,001) (Abb. 2).

Unter der Relugolix-CT verbesserten sich auch wichtige sekundäre Endpunkte. Bereits nach Woche 4 wurde eine deutliche Reduktion des menstruellen Blutverlusts beobachtet, welche im Verlauf der Behandlung weiter abnahm – ein Ergebnis, das mit einer signifikanten Verbesserung des Hämoglobinwerts bei Frauen mit anfänglicher Anämie (≤ 10,5 g/dl) einherging [7]. Eine Amenorrhö trat bei 52 % bzw. 50 % der Teilnehmerinnen auf, die eine Relugolix-CT erhielten, im Vergleich zu 6 % bzw. 3 % unter Placebo (p < 0,001). Bei mehr als 50 % der Teilnehmerinnen, die zu Beginn der Studie eine Anämie aufwiesen, stieg der Hämoglobinwert unter der Relugolix-CT im Vergleich zu Placebo um mehr als 2 g/dl.

Der mit myombedingten Schmerzen verbundene Leidensdruck wird oft unterschätzt [8]. Von den Patientinnen in den LIBERTY-Studien, die vor der Studie unter moderaten bis schweren myombedingten Schmerzen litten (Numerical Rating Scale ≥ 4), berichteten 43,1 % in L1 und 47,1 % in L2 über minimale bis keine Schmerzen nach 24-wöchiger Behandlung (NRS ≤ 1). In der Placebogruppe war dies bei lediglich 10,1 % bzw. 17,1 % der Patientinnen der Fall (p < 0,001) [7].
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Die Nebenwirkungen unterschieden sich zwischen der Relugolix-Kombinationstherapie und Placebo nicht statistisch signifikant. Die Knochendichte blieb im Kombinationsarm unverändert, nahm bei 12-wöchiger Monotherapie mit Relugolix ab.

Stellenwert in der Praxis

Grundsätzlich sind, unter Beachtung der geltenden Kontraindikationen sowie der besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, alle Patientinnen im gebärfähigen Alter, die an moderaten bis starken myombedingten Beschwerden leiden, für eine Therapie mit der Relugolix-Kombinationstherapie geeignet. Insbesondere kommen perimenopausale Patientinnen oder Patientinnen ohne akuten Kinderwunsch für eine Behandlung mit Relugolix-CT infrage [9]. Nach mindestens einmonatiger Anwendung gewährleistet die Kombinationstherapie bei empfohlener Dosis auch eine ausreichende Empfängnisverhütung.

Die Therapie kann über einen langen Zeitraum fortgesetzt werden, wie Daten aus der Studie MVT-601-035 zeigen [10]. Über einen Zeitraum von zwei Jahren blieben 69,8 % der Frauen, die die Behandlung mit der Relugolix-CT fortsetzten, Responder (MBL < 80 ml), verglichen mit 11,8 % der Frauen, die Placebo erhielten (p < 0,0001). Die Frauen in der Relugolix-Kombinationstherapie-Gruppe hatten ein um 87 % geringeres Risiko eines Rückfalls (MBL ≥ 80 ml, p < 0,0001) [10].

Daher sollte immer wieder das Verhältnis zwischen Nutzen und möglichen Nebenwirkungen neu bewertet werden. Bei Patientinnen mit Kinderwunsch wird der Zeitpunkt des Absetzens über die Familien­planung definiert, eine regelmäßige Nutzen-Risiko-Analyse sollte selbstverständlich sein.
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