Neurodegenerative Erkrankungen sind eine heterogene Gruppe von Krankheiten, die durch den progressiven Verlust von Struktur oder Funktion von Neuronen gekennzeichnet sind.
Ein gemeinsames Merkmal vieler dieser Erkrankungen ist die Fehlfaltung und Aggregation von Proteinen, was zu einer Proteinkonformationsstörung führt. Diese Proteinopathien sind zentrale Elemente in der Pathogenese von Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson, Huntington und amyotropher Lateralsklerose (ALS). Prof. Dr. med. Pasquale Calabrese (Basel) stellte die verbindenden Wirkmechanismen vor.
Fehlgefaltete Proteine neigen dazu, unlösliche Aggregate zu bilden, die toxisch für Neuronen sind. Diese Aggregationen können intrazellulär, wie bei Alzheimer (Beta-Amyloid und Tau-Proteine) und Parkinson (Alpha-Synuclein), oder extrazellulär, wie bei prionenbedingten Erkrankungen, auftreten. Fehlgefaltete Proteine können über verschiedene Mechanismen zur Zellschädigung beitragen:
Zelluläre Dysfunktion: Aggregierte Proteine beeinträchtigen die normale zelluläre Funktion, indem sie essenzielle zelluläre Prozesse, wie den Proteinabbau (Proteasom und Autophagie) und den axonalen Transport, stören.
Oxidativer Stress: Fehlgefaltete Proteine können die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) erhöhen, was zu oxidativem Stress und mitochondrialer Dysfunktion führt.
Zelltod: Chronische zelluläre Dysfunktion und oxidativer Stress können letztlich den Zelltod durch Apoptose oder Nekrose induzieren.
Die Neurodegeneration ist nicht nur auf Neuronen beschränkt, sondern involviert auch eine Vielzahl anderer Zelltypen im zentralen und peripheren Nervensystem. Aktivierte Mikroglia setzen proinflammatorische Zytokine frei, die die neuronale Schädigung verstärken können. Während akute Mikroglia-Aktivierung eine schützende Rolle spielen kann, führt chronische Aktivierung zu anhaltender Entzündung und neuronaler Degeneration. Astrozyten können in Reaktion auf neuronale Schäden eine astrogliale Narbe bilden, die langfristig die Regeneration und Reparatur von Nervengewebe behindert.
Auch periphere Immunzellen können eine Rolle in der Neurodegeneration spielen. Diese Zellen können durch die Blut-Hirn-Schranke in das Gehirn eindringen und zur Neuroinflammation beitragen.
Vortrag „Neurodegeneration und Neuroinflammation – zwei Seiten einer Medaille“ von Prof. Dr. med. Pasquale Calabrese
