Erhöhte Spiegel von Lipoprotein(a) sind in der Regel genetisch begründet. Sie begünstigen wahrscheinlich atherosklerotische Veränderungen an den Koronargefäßen sowie calzifizierende Aortenstenosen. Sie medikamentös zu senken, wäre deshalb interessant für die Prävention einer koronaren Herzerkrankung (KHK). Wie gerade in einer randomisiert-kontrollierten Dosisfindungsstudie mit dem Wirkstoff Olpasiran nachgewiesen wurde, lassen sich erhöhte Lipoprotein(a)-Spiegel durch wiederholte subkutane Gaben bestimmter RNA-Moleküle substanziell, nachhaltig und augenscheinlich auch sicher senken.

Solche siRNA unterbrechen gezielt die Expression bestimmter Gene. Im Fall von Olpasiran, das wegen eines N-Acetylgalactosamin-Anteils direkt an der Leber wirkt, betrifft es das Apolipoprotein(a)-Gen. Dadurch wird auch die Bildung von Lipoprotein(a) gestört, denn es besteht aus einem Apolipoprotein-B-enthaltenen Protein, das an Apolipoprotein(a) gebunden ist.

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Ausgangswerte im Schnitt > 260 nmol/l

In der Studie erhielten 281 Patienten mit Lipoprotein(a)-Spiegeln > 150 nmol/l Placebo oder Olpasiran in verschiedenen Dosierungen und Intervallen: 10, 75 oder 225 mg alle 12 oder 225 mg alle 24 Wochen. Primärer Endpunkt war die Veränderung der Lipoprotein(a)-Konzentration zu Woche 36, es folgte eine Nachbeobachtung von 12 Wochen. Die Probanden waren im Mittel rund 62 Jahre alt, 32 % waren ­Frauen. Zu Beginn nahmen 88 % Statine ein, 52 % Ezetimib und 23 % einen Proprotein-Convertase-Subtilisin-Kexin-Typ9(PCSK9)-Inhibitor. Der Ausgangswert für Lipoprotein(a) lag im Median bei 260,3 nmol/l, der für LDL-Cholesterol bei 67,5 mg/dl.

Während die Lipoprotein(a)-Spiegel in der Placebogruppe im Mittel um 3,6 % anstiegen, sanken sie unter Olpasiran dosisabhängig placeboadjustiert signifikant um 70,5 %, 97,4 %, 101,1 % und 100,5 %. Letztlich erreichten nahezu alle mit dem Verum ­Behandelten Werte unter 125 nmol/l. Bei Applikationsintervallen von 12 Wochen blieben die pharmako­dynamischen Wirkungen über das gesamte Intervall erhalten.

Therapieassoziierte Nebenwirkungen kamen unter Placebo bei 20 % und unter Olpasiran dosisabhängig bei 12–29 % vor, ernsthafte Nebenwirkungen bei 15 % und 5–11 %. Die häufigsten Nebenwirkungen von Olpasiran gab es an der Einstichstelle – meist Schmerzen. Auch Überempfindlichkeitsreaktionen waren mit 2–9 % häufiger unter Verum als unter Placebo (2 %). Meist waren sie lokalisiert und vorübergehend und führten nur selten zum Absetzen der Behandlung.

Bislang gibt es noch kein Medikament, das Lipoprotein(a) signifikant senkt. Zudem ist nicht klar, wie stark es gesenkt werden müsste, um tatsächlich kardiovaskuläre Ereignisse zu verhindern. Somit sind weitere, größere und längere Studien nötig, auch um die Langzeitsicherheit zu untersuchen. bb