Das Konzept, mit einer Substanz zugleich die Rezeptoren für Glukagon und für die beiden Inkretine GIP und GLP-1 zu stimulieren, könnte aufgehen. Dafür sprechen Daten aus einer Modellstudie mit adipösen Mäusen und einer Phase-I-Studie bei gesunden Menschen mit steigenden Dosierungen des Tripel-Rezeptoragonisten LY3437943.

Das Zusammenspiel von Glukagon, GIP und GLP-1 ist wichtig, um Glucose, Lipide und Aminosäuren nach Nahrungsaufnahme regelrecht zu verstoffwechseln. Nachdem sich Zweifach-Rezeptoragonisten als besser wirksam erwiesen haben als solche, die an nur einem Rezeptor angreifen, war naheliegend, ein Medikament zu entwickeln, das alle drei zum Ziel hat. Nach wie vor bedarf es potenterer Wirkstoffe, um Menschen mit Adipositas und Diabetes mellitus beim Abnehmen zu unterstützen.

Zunächst untersuchten die Forscher bei adipösen Mäusen, wie der neue Dreifachwirkstoff Gewicht, Energiestoffwechsel, Körperzusammensetzung und Leberverfettung beeinflusst. Ein Teil erhielt LY3437943, eine Gruppe unbehandelter Mäuse mit vergleichbarer Kalorienaufnahme (calorie-intake matched, CIM) diente als Kontrolle. Behandelte Tiere nahmen bis zu 45 % Gewicht ab. Verglichen mit CIM-Mäusen nahmen sie nicht nur mehr ab, sondern behielten auch einen Energieumsatz bei, der vergleichbar ist mit dem ad libitum gefütterter Mäuse. Offenbar wird die metabolische Anpassung des Energieverbrauchs auf eine Gewichtsreduktion unterbrochen. Fettmasse wurde im Vergleich zu CIM-Mäusen stärker reduziert als Magermasse, die glykämische ­Kontrolle verbesserte sich. Von der Gewichtsreduktion waren 30–35 % auf die Wirkung am Glukagon-­Rezeptor zurückzuführen.

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Proof of Concept

In der ersten klinischen Studie bei 47 gesunden Menschen in Singapur erhielten 45 eine subkutane Einzeldosis von 0,1–6 mg LY3437943 oder Placebo. Auch hier ergab sich eine Gewichtsabnahme, die über das gesamte Follow-up von 43 Tagen anhielt und anfangs mit einer Appetitminderung einherging. Bei Teilnehmern, die ≥ 3 mg LY3437943 erhielten, stiegen Insulin- und C-Peptid-Spiegel. Die Nüchtern-Glukagon-Spiegel fielen deutlicher ab als die 8–15 %, die unter alleiniger GLP-1-Rezeptorblockade zu erwarten sind. Acht Tage nach einer Einzeldosis von 3 oder 6 mg sanken auch die Triglyceridspiegel.

Das Sicherheitsprofil ähnelte dem anderer Inkretin-basierter Therapien, mit variablen, dosisabhängigen Pulsfrequenzanstiegen um bis zu 19,3/min, die nach Einschätzung der Autoren vornehmlich auf die ­Glukagonwirkung zurückzuführen sind. Ebenso wie sonst unter Inkretin-basierten Therapien kam es zu transienten, asymptomatischen Pankreasenzym-­Anstiegen. Anti-Drug-Antikörper wurden selten beobachtet. Größere, längere Studien in Zielpopulationen mit Adipositas und Diabetes sind notwendig.