Impfungen zählen zu den wichtigsten und wirksamsten Maßnahmen, um jedes Jahr Millionen von Menschen vor Krankheit, Behinderung und Tod zu bewahren. Es steht eine Vielzahl von wirksamen und sicheren Impfstoffen zur Verfügung. Die Corona-Pandemie hat die herausragende Bedeutung von Impfungen wieder ins Licht der Aufmerksamkeit gerückt, und die Impfstoffentwicklungen bestärken unsere Hoffnung, dass effiziente und sichere SARS-CoV-2- spezifische Impfstoffe zur lang ersehnten gesellschaftlichen Normalität zurückführen. Die empfohlenen Standardimpfungen für Säuglinge, Kinder, Jugendliche und Erwachsene finden sich im Impfkalender der Ständigen Impfkommission (STIKO) des Robert Koch-Instituts. Dazu zählen z. B. Impfungen gegen Rotaviren, Poliomyelitis, Pertussis,Tetanus, Diphtherie, Meningokokken C, Hepatitis B, Masern, Mumps, Röteln, Varizellen, humane Papillomaviren, Herpes zoster und Influenza. Kombinationsimpfstoffe werden oft zur Grundimmunisierung genutzt.

‍

Impfstoffvarianten

Grundsätzlich unterscheidet man attenuierte Lebend­­impfstoffe, inaktivierte Impfstoffe (Totimpfstoffe) und Komponentenimpfstoffe. Toxoidimpfstoffe gegen bakterielle Toxine und Konjugatimpfstoffe gegen polysaccharid-bekapselte Bakterien stellen Sonderformen von Totimpfstoffen dar. Alle Impfstoffe enthalten Informationen zu antigenen Strukturen, die zu einer Anregung des adaptiven Immunsystems führen, spezifische Antikörper (humorale Immunantwort) und zelluläre Immunantworten (Gedächtnis- und Effektor-B- und T-Zellen) zu generieren, um im Falle einer Exposition durch den Erreger effizient und rasch reagieren zu können. In allen Fällen handelt es sich hierbei um eine Aktivimpfung, der Körper  reagiert mit einer spezifischen Immunantwort und einer Gedächtnisfunktion des Immunsystems. Davon unterscheiden muss man die Passivimpfung, bei der es sich um die Verabreichung von spezifischen Antikörpern gegen Infektionserreger handelt, die aus Spenderblutplasma isoliert oder mit gentechnischen Methoden gewonnen werden. Während die Antikörper aus Blutplasma sehr divers sind und damit gegen viele verschiedene Erreger wirken können (z. B. intravenöses Immunglobulin oder Erreger-spezifischeres Hyper-Immunglobulin), aber ein Restinfektionsrisiko durch das Blutprodukt besteht, sind gentechnisch produzierte Antikörper eine Reinform, die spezifisch gegen bestimmte Erreger gerichtet sind (z. B. gegen Respiratory Syncytial Virus). Diese passiv verabreichten Antikörper erzeugen jedoch keine eigene Immunantwort und kein Immungedächtnis und werden im Laufe von wenigen Wochen (im Durchschnitt ca. 30 Tage) wieder abgebaut. Die Passivimpfung kommt vor allem bei einer Exposition mit Erregern bei ungeschützten Personen zum Einsatz und steht als „Expositionsprophylaxe“ z. B. gegen Tetanusbakterien, und Viren wie Zytomegalievirus (CMV), Masern, Varizellen, Röteln, Hepatitis A und B sowie Tollwut zur Verfügung.

Wirkmechanismen

Im Folgenden sollen die zugrunde liegenden Wirk­mechanismen und die Vor- und Nachteile von aktiven Impfstoffen gegen Viruserreger besprochen werden. Lebendimpfstoffe bestehen aus abgeschwächten (attenuierten) Erregern, die zwar vermehrungsfähig sind und somit eine Infektion auslösen, aber ihre Fähigkeit verloren haben, die Krankheit durch den Infektionserreger auszulösen. Die ablaufende Immunreaktion ist der natürlichen Infektion am ähnlichsten und führt somit zu einer umfassenden Immunantwort durch Antikörper und spezifische Abwehrzellen. Sie ist meist langanhaltend durch die Generierung von langlebigen Antikörper-produzierenden Plasmazellen und ­Gedächtnis-T-Zellen vom Helfer-T-Zell- und zytotoxischen T-Zell-Typ. Beispiele für Lebendimpfungen sind die Mumps-Masern-Röteln-Impfung, die Varizellen-Impfung und die Rotaviren-Impfung. Lebendimpfstoffe können jedoch bei immunschwachen Patienten (z. B. Immundefekte, Immunsuppression bei Chemotherapie oder Transplantation) zu lebensbedrohlichen, dissemi­nierten Infektionen führen und sollen daher mit beson­derer Risiko-Nutzen-Abwägung verabreicht werden. In der Schwangerschaft sind sie kontraindiziert. Totimpfstoffe enthalten inaktivierte oder abgetötete Erreger- oder Erregerbestandteile, die als antigene Strukturen im Körper des Impflings von Antigen-­präsentierenden Zellen dem adaptiven Immunsystem präsentiert werden und zu einer Aktivierung von  T- und/oder B-Zellen führen. Die Erreger sind nicht mehr vermehrungsfähig und können bei immunschwachen Personen problemlos verabreicht werden. Teilweise kann es zu verstärkten lokalen Reizungen an der Impfstelle und zu Fieber kommen, weshalb nach Möglichkeit Komponentenimpfstoffe bevorzugt verwendet werden sollten. Inaktivierte Viren enthaltende Totimpfstoffe gegen SARS-CoV-2 sind in Entwicklung und in manchen Ländern bereits zugelassen. Diese Subunit- oder Spaltimpfstoffe stellen gentechnisch hergestellte, hoch aufgereinigte Impfstoffe dar, die nur die für die schützende Immunantwort notwendigen Bestandteile enthalten. Dadurch sind sie nebenwirkungsärmer und auch bei immunschwachen Personen oder Schwangeren sicher. Für eine ausreichende Wirksamkeit müssen allerdings oftmals  Adjuvanzien zur Verstärkung der Immunantwort zugesetzt werden, die dann meist mit entzündlichen Reaktionen als Anzeichen des „arbeitenden“ Immunsystems assoziiert werden. Eine Sonderform der Totimpfstoffe sind Konjugatimpfstoffe, die der Vollständigkeit halber hier genannt werden, auch wenn sie derzeit nicht gegen virale Erreger zur Verfügung stehen. Sie werden gegen Bakterien eingesetzt, die bestimmte Polysaccharide auf der Zelloberfläche tragen, wie Hämophilus influenzae Typ b, Pneumo- und Meningokokken. Reine Polysaccharid-Impfstoffe lösen bei Kleinkindern aufgrund der Unreife des adaptiven Immunsystems und teilweise bei immunschwachen älteren Kindern und Erwachsenen eine nicht ausreichend lange B-Zell-Gedächtnisantwort aus. Deshalb bedient man sich des „Tricks“, ein Protein an die  Polysaccharid-Kette zu koppeln („zu konjugieren“), um auch eine T-Zell-Hilfe für die B-Zellen für die Ausbildung einer langlebigen Gedächtnisfunktion hervorzurufen.  Virus-ähnliche Partikel-Impfstoffe (virus-like particles, VLP) bestehen aus virusartigen Partikeln, die sich aus Erregerbestandteilen und Adjuvanz zusammensetzen und nicht mehr vermehrungsfähig sind, da sie keine Genstrukturen mehr enthalten. Dieser dem natür­lichen Erregeraufbau nachempfundene Impfstoff kann zu einer besseren Impfwirkung ­führen und steht derzeit für die Impfung gegen das humane Papillomavirus zur Verfügung. Ein VLP-­basierter Impfstoff gegen SARS-CoV-2 ist in Entwicklung.  Während bei Lebend- und Totimpfstoffen abgeschwächte Erreger oder Erregerbestandteile verabreicht werden, beruhen genbasierte Impfstoffe ­(Vektoren-Impfstoffe, RNA-Impfstoffe, DNA-Impfstoffe) auf einem anderen Mechanismus. Hier wird mit der Impfung ein genetischer „Bauplan“ für Erregerbestandteile verabreicht, den die Körperzellen im Anschluss selbst herstellen und dem Immunsystem als „fremd“ präsentieren können. Dadurch kommt es zur Ausbildung einer humoralen Antikörper- und zellulären Immunantwort auf den „fremden“ Stoff.

‍

Vektor-Impfstoffe

Bei einem Vektor-Impfstoff wird ein abgeschwächtes Virus, z. B. nicht humanpathogene Adenoviren von Schimpansen, als Transportmittel (Vektor) verwendet. Dieses kann in Körperzellen eindringen und sich eventuell auch vermehren, eine Erkrankung wird durch den Vektor-Impfstoff jedoch nicht ausgelöst. Die Erbinformation des abgeschwächten Virus enthält auch den Bauplan für den Erregerbestandteil, gegen den geimpft wird. Adenovirale Vektoren gelten als nicht integrierende Vektoren, das heißt, das Genom der Adenoviren verbleibt außerhalb der menschlichen DNA (extrachromosomal) im Zellkern infizierter Zellen. Auch bei natürlichen Infektionen mit Adenoviren wurde bisher keine genetische Veränderung menschlicher Zellen beobachtet. Vektor-Impfstoffe wurden bereits zugelassen, z. B. gegen Ebola oder Dengue-Fieber. Gegen COVID-19 gerichtete Vektor-basierte Impfstoffe sind bereits in mehreren Ländern zugelassen.

‍

RNA- und DNA-Impfstoffe

RNA-Impfstoffe enthalten den Bauplan für die Erregerbestandteile in Form von messenger RNA (mRNA), die zum eigenen Schutz von Lipidnanopartikel umgeben ist. Zudem wird durch die Lipide das Eindringen der mRNA in die Zelle erleichtert. Wichtig zu wissen ist, dass die mRNA, die zur Immunisierung verwendet wird, gar nicht in den Zellkern gelangt. Die sich im Zellkern befindende DNA (Desoxyribonukleinsäure) und damit das Erbgut wird also nicht verändert. DNA und RNA besitzen zudem eine unterschiedliche chemische Struktur, wodurch der Einbau von RNA in DNA verhindert wird. Menschen besitzen unter normalen Umständen kein ­Enzym, das RNA in DNA „umschreiben“ kann. Bisher wurden zwei RNA-Impfstoffe gegen COVID-19 in Deutschland zugelassen und Impfstoffe gegen Tollwut und Influenza sind in der Entwicklung. DNA-Impfstoffe ähneln RNA-Impfstoffen, enthalten jedoch den Bauplan für die Erregerbestandteile in Form von DNA. Da bei DNA-Impfstoffen theoretisch die Möglichkeit besteht, dass sich die eingebrachte DNA in das Erbgut der Körperzelle integriert, wird aktuell diskutiert, ob dies eine Tumorbildung oder Autoimmunkrankheiten zur Folge haben könnte. Umfangreiche Studien im Tierversuch haben bisher keinerlei Hinweise darauf ergeben. Bis dato gibt es noch keine zugelassenen DNA-Impfstoffe, doch es sind DNA-Impfstoffe gegen COVID-19 in Entwicklung. Genbasierte Impfstoffe haben den Vorteil, dass man schneller und flexibler auf rasch mutierende Viren reagieren kann, da der Impfstoff entsprechend ­angepasst werden kann. Zudem können RNA- und DNA-Impfstoffe in kürzeren Zeiträumen in großer Menge hergestellt werden. Die Stoffe werden direkt im Labor synthetisiert, weshalb die Gefahr einer Kontamination, z. B. durch Zellkulturbestandteile, deutlich geringer ist.

‍

Schnellere Impstoffentwicklung in Zukunft?

Die Corona-Pandemie scheint die technischen Entwicklungen zur Impfstoffentwicklung zu beschleunigen und die Translation in die breite Anwendung zu verbessern – davon profitieren letztendlich auch Impfstoffentwicklungen gegen andere Erreger. Es besteht die große Chance, alle wissenschaftlichen Erfahrungen und technischen Möglichkeiten im Sinne einer zügigen Bekämpfung der Pandemie durch die präventive Maßnahme von Impfungen gegen die schweren Verläufe von COVID-19 zu bündeln. Man bekommt zunehmend den optimistischen Eindruck, dass noch nie zuvor Impfstoffentwicklungen so breit und kritisch diskutiert, Forschungsergebnisse so rasch und transparent kommuniziert und bürokratische Abläufe so effizient gestaltet wurden, sodass unter den hohen Prämissen der Sicherheit und der Wirksamkeit Impfstoffe entwickelt, zugelassen und produziert werden konnten und noch werden.

‍