Die HT führte nach der ersten Veröffentlichung der Daten der WHI-Studie[1] im Jahr 2002 mehr als ein Jahrzehnt ein Schattendasein. Während vorher zum Teil überzogene Statements wie: „Allen Frauen lebenslang Estrogene“ durchaus legitim waren, kippte dies komplett 2002 mit dem Artikel in der Süddeutschen Zeitung „HRT – ein tödlicher Irrtum“. Während bis zu diesem Zeitpunkt rund 25 % der Frauen im peri- und postmenopausalen Alter in Deutschland eine Hormonsubstitution anwendeten, fiel die Zahl in kurzer Zeit auf Werte unter 5 %. Viele Jahre wurden ausschließlich die negativen Fakten der WHI-Studie in der Presse lanciert und auch viele Fachgesellschaften begaben sich mit in diesen Sog. Allein die Deutsche Menopause Gesellschaft plädierte immer für einen differenzierten Umgang mit dem Thema.

Obwohl in den darauffolgenden Jahren viele Subanalysen publiziert wurden, passierte wenig. Das ist umso bedauerlicher, da gerade aktuell der Peak der Frauen der Babyboomer-Generation die Menopause durchläuft (Abb. 1). Erst 2016, als die Autoren die Fehlinterpretation ihrer Daten einräumten,[2] wurde die HT wieder salonfähig. Dies wurde untermauert durch eine weitere Publika­tion zur WHI-Studie 2017, in der gezeigt wurde, dass die Mortalitätsraten nach 18 Jahren, sowohl bei der Gesamtmortalität als auch für Mortalität durch kardiovaskuläre Ereignisse oder Karzinome bei den behandelten Patientinnen der WHI-Studie nicht höher waren.[3] Das hat inzwischen doch zu einem Umdenken geführt und viele Kollegen, die in den Jahren trotz der Anfeindungen einer individualisierten HT treu geblieben sind, fühlen sich jetzt in ihrem Vorgehen bestätigt. Die insgesamt positive Bilanz, die eine Hormonsubstitution mit sich bringt, wurde eindrucksvoll auf dem diesjährigen Kongress der International Menopause Society in Vancouver bestätigt. In zahlreichen Sitzungen wurde dort der Nutzen und die Risiken der Hormonsubstitution diskutiert und über Probleme der peri- und postmenopausalen Frau von Kontrazeption über Osteoporose, kardiovaskuläre Erkrankungen bis hin zu Demenzerkrankungen gesprochen.

Die perimenopausale Frau

Der Übergang in die Menopause erfolgt, außer bei durchgeführter bilateraler Adnexektomie, sei es wegen onkologischer Erkrankungen oder schwerwiegender benigner Erkrankungen wie Endometriose, nicht akut, sondern es ist ein schleichender Prozess. 2001 wurde in den USA ein Staging-System der reproduktiven Alterung entworfen (Stages of Reproductive Aging Workshop, STRAW),[4] und zehn Jahre später noch einmal erweitert.[5] Dabei werden die späte reproduktive Phase und die frühe Postmenopause aufgrund der Veränderungen von Hormonkonzentrationen noch einmal unterteilt (Abb. 2).

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Bei Patientinnen mit vorhandenem Uterus zeigen sich bedingt durch den Progesteronabfall zunächst Blutungsstörungen. So ist auch oft eine Gestagentherapie die erste Form der Hormonsubstitution, ohne dass diese als eine solche wahrgenommen wird. Als Nebeneffekt kommt es zu einer Präven­tion von Endometriumhyperplasien und langfristig sogar zur Reduktion von Endometriumkarzinomen. Treten die ersten vasomotorischen Beschwerden auf, etwa Hitzewallungen und Schweißausbrüche, kann die Gestagentherapie mit einer niedrigdosierten Estrogengabe kombiniert werden, sodass sowohl gute Blutungsprofile erreicht werden als auch eine adäquate Therapie der klimakterischen Beschwerden erfolgt. Klinisch problematisch bei der perimenopausalen Frau ist oft die Frage der Kontrazeption. Beim IMS-Kongress in Vancouver wurde vor allem auf die FSRH (Faculty of Sexual and Reproductive Health­care)-Empfehlung eingegangen, die klarstellt, dass auch bei perimenopausalen gesunden Frauen entsprechend der WHO-Leitlinien eine Verhütung mit Kombinationspräparaten prinzipiell möglich ist. Besonderer Wert ist hier natürlich noch einmal auf die Erfassung von Risikofaktoren zu legen. Die FSRH empfiehlt, dass bei über 50-jährigen Frauen die Einnahme von kombinierten oralen Kontrazeptiva (KOK) gestoppt werden sollte und eine Umstellung auf ein Gestagen-Monopräparat für sechs Monate empfohlen wird. Dann sollte eine FSH-Bestimmung erfolgen. Wenn der Wert > 30 IU/l liegt, kann die Kontrazeption beendet werden, ansonsten mit dem Gestagen-Monopräparat fortgesetzt werden. Bei einer Menopause praecox gelten viele Einschränkungen der HT nicht. Bei früher oder vorzeitiger Menopause sollte, sofern keine Kontra­indikationen vorliegen, immer bis zum Erreichen des 51. Lebensjahres eine Substitution erfolgen. Auch wenn hierzu relativ wenige Studien vorliegen, ist dies doch ein Konsens, der sich in allen nationalen und internationalen Leitlinien findet.

Vorgehen in der Praxis

Wie in allen Leitlinien wurde auch in Vancouver nochmals klar herausgestellt, dass eine Hormonsubstitution nur durchgeführt werden sollte, wenn dafür eine Indikation besteht. Dies sind klimakterische und urogenitale Beschwerden und in den meisten Ländern – mit Ausnahme von Deutschland – auch die primäre Prävention der Osteoporose. Diese empfohlene Einschränkung in den deutschen Leitlinien erscheint unverständlich, da alle Daten zweifelsfrei eine Prävention der Osteoporose durch Estrogen bewiesen haben und auch in der WHI-Studie die Frakturrate durch eine Hormonsubstitution signifikant reduziert wurde. In der Praxis ist es sehr wichtig, das klimakterische Beschwerdebild gut zu erfassen und zu dokumentieren. Für wissenschaftliche Zwecke wird gelegentlich die Menopause Rating Scale genutzt. Sehr wichtig ist die Anamnese. Hier müssen die Risikofaktoren erfasst werden, wie bei jeder Patientin vor einer Pillenverordnung. Die Checkliste des Rote-Hand-Briefes für kombinierte orale Kontrazeptiva kann hier als Leitfaden hilfreich sein. Auch die Anwendung von Medikamenten, was in diesem Alter bereits häufig der Fall ist, muss erfasst werden, um mögliche Interaktionen auszuschließen. Neben der obligatorischen Vorsorgeuntersuchung stellt sich immer die Frage, ob Hormonbestimmungen notwendig sind. Bei einer klaren klinischen Situation, z. B. seit zwei Jahren postmenopausal mit Hitzewallungen, ist eine initiale Hormonbestimmung nicht notwendig und dies sollte der Patientin erläutert werden. Besteht eine unklare Situation, z. B. bei Patientinnen nach Hysterektomie und unspezifischer Symptomatik, kann eine Hormonbestimmung hilfreich sein. Die Bestimmung von Estradiol und FSH ist hier meist ausreichend. Sehr wichtig ist die Beratung der Patientin über Nutzen und Risiken der HT und genauso wichtig ist es, diese Beratung auch entsprechend zu dokumen­tieren. Die Patientin sollte ca. drei Monate nach Beginn der Therapie noch einmal bezüglich Wirkung und Nebenwirkung kontaktiert werden. Gegebenenfalls muss dann bei bestehenden Blutungsproblemen auch eine gynäkologische Untersuchung einschließlich Vaginalsonografie erfolgen. Oft stellt sich die Frage, mit welcher Dosierung begonnen werden soll. Während bisher meist der Grundsatz galt, zunächst mit der niedrigsten Dosierung zu beginnen, wird mittlerweile eine individuelle Dosierung empfohlen. Bei einer Frau mit massiven Beschwerden kann durchaus schon initial eine mittlere Dosierung sinnvoll sein (z. B. 2 mg Estradiol, zwei Hübe Gel oder zwei Sprühstöße Spray). Die Dosisanpassung erfolgt dann relativ einfach. Bei fehlender Wirkung erfolgt eine Dosiserhöhung, bei Nebenwirkungen erfolgt eine Dosisreduktion. Bei leichteren Beschwerden kann primär mit der niedrigsten Dosierung begonnen werden.

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Immer wieder kommt von Patientinnen auch die Frage nach hormonfreien pflanzlichen Präparaten.

Bezüglich der Applikationsformen ist zwischen oraler und transdermaler Therapie zu entscheiden, wobei sich gezeigt hat, dass der Trend insbesondere bezüglich des niedrigen thromboembolischen Risikos zur transdermalen Therapie geht. Neben der niedrigeren Thromboembolierate sind hier auch weniger Interaktionen zu erwarten. Zudem besteht eine geringere Leberbelastung und initial können gleichmäßigere Estradiolspiegel erreicht werden. Durch die Möglichkeit, neben Pflaster auch Gele und Spray einzusetzen, stehen den Patienten hier verschiedene Applikationsmöglichkeiten zur Verfügung. Dennoch wird die orale Therapie von einigen Patienten bevorzugt. Auch hierfür gibt es medizinische Indikationen, wie z. B. eine isolierte Hypercholesterinämie. Auch bei einer Hyper­andro­­­­ge­nämie kann eine orale Therapie von Vorteil sein. Das Spektrum hat sich hier erweitert, da auch inzwischen sehr niedrig dosierte Präparate mit einem vorteilhaften Sicherheitsprofil zur Verfügung stehen. Immer wieder kommt von Patientinnen auch die Frage nach hormonfreien pflanzlichen Präparaten. Einige hiervon führen zu einer Reduktion von Symptomen der Wechseljahre, wobei bezüglich ihres Nutzens und Risikos derzeit nicht alle bewertet werden können. Insbesondere bei Phyt­o­estrogenen fehlt es an entsprechenden Studien zum Nebenwirkungsprofil. Bei der Auswahl der Gestagene sind Vorteile bei Anwendung von mikro­nisiertem Progesteron und Dydrogesteron zu ­sehen, insbesondere was Mammakarzinomrisiko und thromboembolisches Risiko betrifft.

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Zwei Studien waren u. a. der Anlass dafür, dass die Autoren der WHI-Studie 2016 die erwähnte Entschuldigung publizierten. Einerseits kam es wegen des erheblichen Rückgangs der HT-Verordnung in Kalifornien zu einem deutlichen Anstieg von Schenkelhalsfrakturen bis zu 85 %[6] und in Skandinavien zeigte eine große Studie, dass sich nach Absetzen der HT im ersten Jahr die Mortalität durch kardiale Todesfälle und durch Apoplex bei Frauen verdoppelt hatte.[7] Kardiovaskuläre Erkrankungen in der Anamnese können durchaus eine Kontraindikation für eine HT darstellen. Bei gesunden Frauen hat eine HT aber eher Vorteile in diesem Bereich. Die Subanalysen der WHI-Studie haben schon vor zehn Jahren ergeben, dass ein entscheidender Faktor das Alter bzw. Menopausenalter der Patientinnen bei HT-Beginn ist. So konnte gezeigt werden, dass Patientinnen bei Beginn zwischen dem 50. und 59. Lebensjahr eine signifikant niedrigere Rate an kardiovaskulären Ereignissen haben. Eine weitere Studie zeigte dies auch für Patientinnen, die innerhalb von zehn Jahren nach der Menopause begonnen haben im Vergleich zu Spätbeginnern. Die Timing-Hypothese unterstreicht, dass bei einem frühen Beginn bei einer gefäßgesunden Frau Estrogene positiv wirken (Abb. 3). Erst wenn bereits ein Plaque da ist, kann dies durch die HT destabilisiert werden und zu entsprechenden kardiovaskulären Ereignissen führen. Deshalb sollte eine HT auch nie abrupt beendet werden. In zahlreichen weiteren Studien konnten positive kardiovaskuläre Effekte gezeigt werden. Das sollte nicht als alleinige HT-Indikation gesehen, aber bei der Nutzen-Risiko-Abwägung berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei einer gefäßgesunden Frau ist günstig. Und die Fehlinterpreta­tion der WHI-Studie wurde auf dem Kongress in Vancouver erstmals nicht allein den Medien zugeschrieben, sondern auch der WHI Writing Group, der die Publicity wichtiger war als die korrekte und kritische Interpretation ihrer wissenschaftlicher Daten.

HT und Blutungsstörungen

Ein wichtiges Thema beim IMS-Kongress war auch das Management von Blutungsstörungen. Eine exakte Klassifikation der Blutungsstörungen entsprechend der FIGO-Klassifikation sollte erfolgen (PALM-COEIN-Klassifikation). Vor allem die Bedeutung von Endometriumbiopsien wurde herausgearbeitet, wobei bisher die Pipelle als diagnostische Maßnahme empfohlen wurde. Es wurde jedoch auch gezeigt, dass diese doch möglichst immer in Kombination mit einer ambulanten Hysteroskopie empfohlen werden sollte. 20 % der abnormalen uterinen Blutungsstörungen in der Perimenopause haben organische Ursachen; 80 % der Blutungsstörungen sind funktioneller Genese und daher gut hormonell therapiebar (z. B. durch Gestagene). Auch der Stellenwert der LNG-IUS in der Perimenopause wurde deutlich herausgearbeitet. Bei der Hormonsubstitution ist zur Vermeidung von Blutungsstörungen und Endometriumhyperplasien auf eine adäquate Gestagendosis zu achten, diese muss der zugeführten Estrogentherapie angepasst werden. Auch bei Patientinnen mit erhöhtem Risiko für Blutungsstörungen, wie anamnestisch bekannte Endometriumhyperplasie, Adipositas und Adenomyosis, sollte gegebenenfalls eine etwas höhere Gestagendosis gewählt werden. Die Anwendung einer Intervalltherapie (d. h. die Gabe von Gestagen alle drei oder sechs Monate) sollte nur bei Patientinnen mit guter Compliance durchgeführt werden, da hier eine höhere Inzidenz für Endo­metriumhyperpla­sien besteht. Insofern sollte die Indikation sorgfältig überdacht werden.

Neue Therapieoptionen

Beim Internationalen Menopausenkongress wurde auch auf das klinische Potenzial neuer Therapieoptionen hingewiesen. Insbesondere die mögliche Anwendung selektiver Estrogenrezeptormodulatoren wurde ausführlich dargestellt. Kombinationen aus Estrogen und selektiver Estrogenrezeptormodulatoren könnten Modelle der Zukunft in der Hormonsubstitution darstellen, um die positiven Effekte von beiden Substanzen zu nutzen und Nebenwirkungen zu reduzieren. Des Weiteren wurde ein neues Estrogen „Estetrol (E4)“ vorgestellt, das seinen Ursprung in der fetalen Leber hat. Die dargestellten Vorteile beziehen sich auf die fehlenden Negativeffekte auf die Leber. Auch das potenzielle Thromboserisiko dürfte somit geringer sein. Es ist auch keine Beeinflussung am Cytochrom P450 zu erwarten, was für die Vermeidung von Interaktionen mit anderen Medikamenten relevant sein könnte. Auch die Daten bezüglich des Einflusses auf die Brust wurden bisher günstig bewertet. In einer Phase-III-Studie wurde dies bisher als Kontrazeptionspräparat getestet.[9] Derzeit laufen Phase-II-Studien für die Hormonsubstitution mit Estetrol an. Auch hier sind bisher günstige Effekte beschrieben, sodass Estetrol (E4) als orales „transdermales“ Estrogen zu werten wäre. Die Ergebnisse der Phase II sind jetzt abzuwarten und ob hier bald ein orales Estrogen zur Verfügung steht, das mit geringeren Risiken einhergeht, die in etwa denen der transdermalen Substitution entsprechen könnten.