Die Skelettmuskulatur macht etwa 30–40 % des Körpergewichts aus und spielt eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung von Glucose- und Lipidhomöostase. Sie ist essenziell für die Glucoseverwertung, da sie einen Großteil davon in Form von Glykogen speichert. Hindern sie metabolische Prozesse daran oder an der Nutzung der Glucose, kann dies die Glucosehomöostase im gesamten Körper beeinträchtigen.

Adipositas ist assoziiert mit Insulinresistenz in der SkM und gilt folglich als primärer Risikofaktor für die Entwicklung eines Typ-2-Diabetes (T2D). Der Adipositas-bedingten Insulinresistenz unterliegen komplexe Mechanismen wie Inflammation, mitochondriale Dysfunktion, Stress im endoplasmatischen Retikulum und Lipotoxizität. Vermutet wird zudem, dass Adipositas zu einer metabolischen Inflexibilität der SkM führt.

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Bewegung erhöht die Glucoseaufnahme in der SkM bei Gesunden sowie auch bei Personen mit Insulinresistenz und ist eine effektive Maßnahme, um den Blutzucker bei Personen mit T2D zu senken. Es hatte sich darüber hinaus gezeigt, dass Aktivität die metabolische Flexibilität der SkM verbessert und die Insulinsensitivität verstärkt, was zu einer besseren Glucosebalance im ganzen Körper beiträgt. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind jedoch noch weitgehend unbekannt und daher Gegenstand unserer Untersuchungen [1].

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Neues Zielmolekül: PanK4

Studien hatten bereits auf eine Phosphorylierung der Pantothenatkinase 4 (PanK4) an Ser63 (p-PanK4^Ser63) hingewiesen, die sich bei Bewegung oder Muskelkontraktionen von Nagern und Menschen in der SkM spontan erhöht. Die Familie der Pantothenate reguliert die Biosynthese von Coenzym A (CoA), das wiederum für die Synthese, Speicherung und Aufnahme von Fettsäuren (FA) benötigt wird. PanK4 besitzt aber nicht die klassische Pantothenatkinase-Aktivität, sondern scheint eher als Phosphatase die Produktion von CoA zu hemmen. Damit nimmt es eine Sonderstellung in der PanK-Familie ein. Wir untersuchten PanK4 hinsichtlich seiner metabolischen und physiologischen Funktionen in Insulin-empfindlichen Organen.

Bei Einsatz eines phosphospezifischen Antikörpers gegen p-PanK4^Ser63 beobachteten wir bei Personen nach 10-minütigem Radfahren nahe der Leistungsgrenze einen 2,5-fachen Anstieg von p-PanK4^Ser63 im humanen Musculus vastus lateralis – nach 5 Stunden entsprach das Level wieder dem Ausgangswert. Ein etwa 4-facher Anstieg von p-PanK4^Ser63 war jeweils nach 90-minütigem gemäßigten Fahren, Sprints über 3 × 30 s sowie nach Kraftanstrengung (beiderseitige Kniestreckungen mit 6 Sets à 10 Wiederholungen) zu sehen.

Bei Mäusen wird PanK4 insbesondere in der Skelettmuskulatur und der kardialen Muskulatur sowie der Hypophysendrüse exprimiert, in adipösem Gewebe und der Leber waren die PanK4-Level generell niedriger. Nach einer 20-wöchigen fettreichen Diät nahm die PanK4-mRNA in der SkM ab. Außerdem konnten wir eine dem humanen PanK4 entsprechende Vari­ante (rs 7535528) mit Verknüpfungen zu HbA_1C und dem BMI identifizieren, was nahelegt, dass PanK4 in der Regulation der glykämischen Kontrolle und der Energiebilanz involviert ist.

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PanK4-Knock-out-Mäuse im Nachteil

Um die metabolische Funktion von PanK4 zu verstehen, erzeugten wir PanK4-Knock-out-Mäuse (PanK4-KO). Diese wiesen u. a. eine verringerte SkM-Masse sowie reduzierte Level an zirkulierendem Insulin-ähnlichem Wachstumsfaktor 1 (IGF-1) auf.

Bei Mäusen, denen spezifisch in der SkM PanK4 fehlte (PanK4-mKO), zeigten sich vermehrt Metaboliten der CoA-Synthese in der SkM, ein Hinweis darauf, dass PanK4 als Repressor der CoA-Synthese fungieren könnte. Auffallend war hier auch ein erhöhter Fettanteil und eine beeinträchtigte Fettsäureoxidation (FAOX; -25 % sowohl basal- als auch Kontraktions-induziert) in der Muskulatur. Vermutlich führen die erhöhten Acetyl-CoA-Level zu einem Anstieg der Konzentration von Malonyl-CoA, was dann die FAOX durch Verringerung des Carnitin-­begünstigten Eintritts langkettiger Fettsäuren in die Mitochondrien schwächen kann.

Die gestiegenen Acetyl-CoA-Level persistieren, unabhängig vom Fütterungsstatus, und sind assoziiert mit einer Glucoseintoleranz des ganzen Körpers, einer reduzierten Insulin-stimulierten Glucoseaufnahme in den glykolytischen Muskel sowie einer beeinträchtigten Glucoseaufnahme während körperlicher Aktivitäten. Im Gegensatz dazu zeigte sich bei Mäusen mit einer Überexpression von PanK4 eine signifikante Verbesserung der Glucoseaufnahme in den Muskeln und eine Reduktion der Acetyl-CoA-Spiegel.

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Mit PanK4 wurde ein Protein mit großer Relevanz für die Regulation des CoA-Levels identifiziert, das somit im Lipid- und Glucosemetabolismus der Muskeln eine Schlüsselrolle einnimmt. PanK4 könnte ein Erfolg versprechendes Ziel sein, um metabolische Störungen wie T2D zu therapieren.