Um der steigenden Anzahl von Menschen mit Diabetes mellitus Typ 2 Einhalt zu gebieten bzw. individuell die Entwicklung der Stoffwechselkrankheit zu vermeiden, müssen die Personen identifiziert werden, die ein erhöhtes Erkrankungsrisiko tragen. Epigenetische Veränderungen können dabei als Marker dienen.
Zur Entstehung von Diabetes mellitus Typ 2 tragen mehrere Faktoren bei: eine erbliche Veranlagung, eine fett- und zuckerreiche Ernährung, Übergewicht und Bewegungsmangel sowie epigenetische Faktoren. Die Methylierung der DNA ist eine Quelle für epigenetische Veränderungen. Die Stellen der DNA-Methylierung etablieren sich vor der Geburt oder kurz danach. Ihre Funktion – im Prinzip das Ein- und Ausschalten von Genen – behalten sie i. d. R. über das ganze Leben bei, solange es nicht zu Änderungen der Marken kommt. Aktuelle Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass nicht nur zufällige Zellaktivitäten, sondern auch äußere Umstände wie der Lebensstil epigenetische Veränderungen bewirken können. Dass bei der Diabetesentwicklung auch Funktionsstörungen in den Langerhans-Inseln der Bauchspeicheldrüse auftreten können, nahmen Forscher des Deutschen Instituts für Ernährungsforschung (DIfE) und des Deutschen Zentrums für Diabetesforschung (DZD) zum Anlass, gemeinsam mit Kollegen der Universität Lund nach epigenetischen Veränderungen in den Langerhans-Inseln zu suchen, die mitverantwortlich für den Ausbruch der Stoffwechselerkrankung sein könnten.[1] In einem translationalen Ansatz wurden zunächst in isolierten Langerhans-Inseln von diabetesanfälligen Mäusen frühe Veränderungen in DNA-Methylierungen und dem Expressionsmuster lokalisiert. Anschließend erfolgte die Überprüfung, welche davon sich ebenfalls beim Menschen vor der Diabetesdiagnose im Blut nachweisen lassen. Im Zuge dessen erhielten adipöse, genetisch identische Mäuse über fünf Wochen hochkalorische Nahrung und wurden dann anhand der Leberfettmenge und der Höhe des Blutzuckerspiegels in diabetesanfällige und diabetesresistente Nager eingeteilt. Bei der Bestimmung der DNA-Methylierungen und der Expressionsmuster in den Langerhans-Inseln konnten 497 Kandidaten-Gene ermittelt werden, die sich in beiden Mausgruppen bezüglich Expression und DNA-Methylierung (nicht zufällig) unterschieden.
Der nächste Schritt bestand darin, in Blutzellen von Probanden der EPIC-Potsdam-Studie* (270 Kontrollen und 270 inzidente Typ-2-Diabetes-Fälle im Schnitt 3,8 Jahre vor der Diagnose) nach ähnlichen epigenetischen Veränderungen zu fahnden. Der Fokus lag dabei auf 176 Genen, die zumindest eine erhaltene CpG-Stelle aufwiesen. Dabei wurden in 120 Genen veränderte Level in der DNA-Methylierung gefunden, die mit der späteren Diabetesdiagnose assoziiert waren. In den Langerhans-Inseln von Personen mit Diabetes Typ 2 ließen sich 105 dieser epigenetischen Veränderungen belegen. Demzufolge ist davon auszugehen, dass die meisten Modifikationen der DNA-Methylierung, die sich bereits vor der Diagnose nachweisen lassen, auch im späteren Verlauf der Erkrankung in den Langerhans-Inseln vorliegen.
Fazit:
Bereits einige Jahre bevor Menschen einen Diabetes mellitus Typ 2 entwickeln, lassen sich bei ihnen epigenetische Veränderungen in den Langerhans-Inseln der Bauchspeicheldrüse feststellen. Einige dieser Gene üben bei Betroffenen dann eine andere Funktion als bei Gesunden aus, die im Zusammenhang mitβ-Zell-Fehlfunktionen stehen können. Mit der Identifikation dieser Gene eröffnet sich nun die Option, in der Zukunft einige dieser Veränderungen als diagnostische Marker für Diabetes mellitus Typ 2 zu nutzen. Ein weiterer Schritt wird sein, zu prüfen, ob sich durch Diäten oder bestimmte Medikamente ungünstige DNA-Methylierungsmuster korrigieren lassen. Ein anderer interessanter Aspekt ist, ob sich die ermittelten Marker in den verschiedenen Diabetes-Subtypen unterscheiden.
Die Autorin
Dr. rer. nat. Meriem Ouni
Deutsches Institut für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke
Die Autorin
Prof. Dr. rer. nat. Annette Schürmann
Deutsches Institut für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke
* EPIC-Potsdam: Die European Prospektive Investigation into Cancer and Nutrition(EPIC)-Potsdam-Studie ist eine Kohortenstudie, die den Einfluss von Ernährung auf die Entstehung von Krebs und anderen chronischen Erkrankungen erforscht. Dafür wurden zwischen 1994 und 1998 27.548 Teilnehmer zwischen 35 und 65 Jahren herangezogen. Die Studie ist Teil einer der größten Langzeitstudien weltweit mit 521.000 Probanden aus zehn europäischen Ländern.
1 Ouni M et al., Diabetes 2020; doi.org/10.2337/db20-0204
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