Prävalenz und Klinik

Bis zu zwei Prozent der dermatologischen Patienten leiden an Rosazea. Charakteristisch für diese chronische Krankheit ist ein schubweiser Verlauf mit Exazerbationen und Remissionen. Klinisch werden verschiedene Hauteffloreszenzen im Gesicht beobachtet, die einzeln oder zeitgleich auftreten können. Zu diesen zählen transiente oder persistierende Erytheme, Teleangiektasien, Papeln, Pusteln sowie Talgdrüsen- und Bindegewebshyperplasien. Die Erkrankung manifestiert sich meistens nach dem 30. Lebensjahr und betrifft bevorzugt hellhäutige Menschen, weswegen sie im angloamerikanischen Sprachraum auch als „Fluch der Kelten“ (curse of the celts) bezeichnet wird. Häufig kommt es zudem zu einer Augenbeteiligung, wobei diese bei Kindern häufiger beobachtet wird als bei Erwachsenen und manchmal sogar die einzige Manifestation in dieser selten betroffenen Altersgruppe darstellt.

Bei mehr als der Hälfte aller Erkrankten liegt eine okuläre Beteiligung vor, die sich noch vor den charakteristischen Hauteffloreszenzen manifestieren kann. Die unspezifischen Symptome reichen von trockenen, brennenden oder tränenden Augen mit Fremdkörpergefühl über Lidrandentzündungen mit Krusten, Schuppen und Teleangiektasien bis hin zu rezidivierenden Hordeola, konjunktivalen Injektionen sowie zu subkonjunktivaler Fibrose und Vernarbung. Die Ophthalmo-Rosazea ist häufig unterdiagnostiziert, weswegen eine genaue Anamnese und gute interdisziplinäre Zusammenarbeit empfehlenswert sind.

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Ätiologie

Die genaue Ätiopathogenese ist noch nicht vollständig geklärt. Höchstwahrscheinlich handelt es sich um ein genetisch prädisponiertes multifaktorielles Geschehen mit Fehlregulationen des angeborenen und adaptiven Immunsystems, mit Neuroinflammation und mit übermäßiger Kolonisation mit Mikroorganismen.

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Lebensqualität

Als typische Gesichtsdermatose ist die Rosazea für das soziale Umfeld sichtbar und kann zu weitreichenden Einschränkungen der Lebensqualität betroffener Personen führen. Bei circa einem Drittel der Patienten liegt ein Dermatologischer-Lebensqualitäts-Index (DLQI) von > 10 vor, was einen starken negativen Einfluss auf die Lebensqualität abbildet. Dies zeigt sich auch an der mit dieser Krankheit einhergehenden Komorbidität. So leiden Rosazea-Patienten häufiger unter Depressionen und sozialen Phobien als andere Menschen und nicht selten kommt es darüber hinaus zu einer verminderten Leistungsfähigkeit. Bei 55 Prozent der Betroffenen ist zusätzlich die Arbeitsproduktivität beeinträchtigt. Dennoch wird die Krankheitsbelastung aufgrund der Rosazea von Angehörigen und Ärzten oft unterschätzt. Interessant ist hier die Diskrepanz zwischen jenen Krankheitssymptomen, die von ärztlicher Seite aus als bedeutend erachtet werden, gegenüber denen, unter welchen die Patienten besonders leiden. So wird beispielsweise die Bedeutung von Papeln und Pusteln durch Ärzte überschätzt, wohingegen der Krankheitslast durch Symptome wie Brennen und Stechen häufig nicht ausreichend Beachtung beigemessen wird.

Die Fokussierung auf sichtbare Hauteffloreszenzen spiegelt sich in den derzeit verfügbaren Therapieoptionen für Rosazea wider. Diese zielen auf eine Verbesserung des Hautbilds ab, also das Erythem sowie die Papeln und Pusteln, wobei die unsichtbaren Symptome nicht immer adressiert werden. Dabei können diese bei allen Unterformen der Rosazea auftreten und betreffen beispielsweise bei der Rosazea papulopustulosa bis zu 85 Prozent der Erkrankten. Erst 2019 wurde die Empfindung von Brennen und Stechen auf der Haut als Nebenkriterien in die ROSCO-Diagnosekriterien der Rosazea (ROSacea COnsensus) aufgenommen und sollte somit Teil jeder Schweregradeinschätzung sein. Doch wie kommen diese Missempfindungen zustande?

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Ursachen

Immunologie

Als Schlüsselelemente dieser Missempfindungen, also das Brennen und Stechen, werden eine neurovaskuläre Dysregulation und eine veränderte Immunantwort angesehen. Es konnte gezeigt werden, dass Rosazea-Patienten eine erhöhte Anzahl an TRPV1(transient receptor potential vanilloid subtype 1, auch Vanilloid-Rezeptor 1)-Kanälen an sensorischen Neuronen, Gefäßzellen und Immunzellen aufweisen und diese mitunter hyperaktiv sind. TRPV1 wird beispielsweise durch hohe Temperaturen aktiviert und besitzt außerdem eine Bindungsstelle für Piperin und Capsaicin, die scharfen Inhaltstoffe von Pfeffer bzw. Paprika und Chili. Die Aktivierung des TRPV1 führt zur Freisetzung von vasoaktiven Neuropeptiden mit Auswirkungen auf die lokale Blutflussregulation, die Mastzelldegranulation, die Induktion proinflammatorischer Zytokine und die Nozizeption. Hierdurch können Flushing und brennende Schmerzen entstehen, die beispielsweise beim Verzehr scharfer Speisen oder Wärme auftreten. Aufgrund ihrer Rolle in der Schmerzwahrnehmung stellen TRPV1-Kanäle einen Ansatzpunkt bei der Entwicklung von Analgetika dar und könnten sowohl sichtbare als auch unsichtbare Symptome der Rosazea adressieren.

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Triggerfaktoren

Verschiedene Ursachen, die eine Aggravation der Symptomatik und neue Schübe auslösen können, sind seit Langem bekannt. Neben erwiesenen Triggerfaktoren wie ultraviolettes Licht, Hitze, scharfes Essen, Alkohol und Stress ist insbesondere die Demodex-Milbe zu nennen.

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Demodex-Milbe

Aktuelle Studien weisen auf eine Schlüsselrolle der Demodex-Milbe in der Rosazea-Pathogenese hin. Haarbalgmilben (Demodex folliculorum) und Talgdrüsenmilben (Demodex brevis) gehören zum normalen Mikrobiom Erwachsener. Bei abnormaler Proliferation oder Eindringen in die Dermis können sie jedoch zu entzündlichen Gesichtsdermatosen wie der Demodikose und höchstwahrscheinlich auch der Rosazea führen. So wird bei nahezu 99 Prozent der Patienten mit Rosazea papulopustulosa eine starke Demodex-Proliferation beobachtet, die bis zu 51-mal höher als bei gesunden Individuen sein kann. Aber auch schon in frühen Stadien, beispielsweise der erythematös-teleangiektatischen Rosazea, ist die Demodex-Dichte erhöht. Um sich fortzubewegen und zu ernähren, greift die Milbe die Zellwände des Wirts mechanisch und chemisch an. Dies geschieht mithilfe ihrer stilettartigen Mundwerkzeuge und Enzymen aus ihren Speicheldrüsen. Hierdurch kommt es zu einer Schädigung der epidermalen Hautbarriere. Darüber hinaus können die Milben auch die dermoepidermale Junktionszone durch ein aktives Passieren des Haarfollikels oder des Drüsenepithels überwinden. Die Zerstörung von Epithelzellen führt dabei zu einer Freisetzung von Damage-associated molecular Patterns (DAMPs), einem Alarmsignal bei Schaden oder Infektion von Zellen eines Organismus. Diese Moleküle werden von Pattern Recognition Receptors (PRRs) erkannt und bewirken die Einleitung einer Entzündungsreaktion (s. Abb). Zusätzlich trägt die Demodex-Milbe Antigene und Pathogen-associated molecular Patterns (PAMPs), die ebenfalls eine Stimulation des angeborenen und adaptiven Immunsystems bewirken können.

Eine solche Aktivierung proinflammatorischer Kaskaden wurde bei Patienten mit papulopustulöser Rosazea gezeigt. Ein essenzieller Bestandteil dieser Signalkaskaden ist die Familie der Toll-like Receptors (TLRs). Die Stimulierung von TLRs führt zur gesteigerten Produktion proinflammatorischer Zytokine und antimikrobieller Peptide. Für die Pathogenese der Rosazea ist insbesondere der TLR-2 von Bedeutung. Dessen Expression ist in der Haut von Rosazea-Patienten erhöht und verstärkt die Sensibilität der Haut gegenüber externen Stimuli. Ein bekannter Ligand dieses Rezeptors ist beispielsweise Chitin, ein Bestandteil des Exoskeletts der Demodex-Milbe. Die Aktivierung des TLR-2 führt unter anderem über die Induktion der Serinprotease Kallikrein-5 zu einer Erhöhung von Cathelicidin LL-37 in der Haut von Rosazea-Patienten. Dieses antimikrobielle Peptid nimmt eine zentrale Stellung in der Pathogenese der Erkrankung ein, da es zusätzlich zu antimikrobiellen Effekten auch immunmodulatorische und angiogenetische Eigenschaften aufweist. Es bewirkt neben der Freisetzung des proinflammatorischen Interleukins-8 (IL-8) eine Stimulation des Gefäßwachstums über die Freisetzung des Vascular endothelial Growth Factor (VEGF) aus Keratinozyten. Anschaulich wurde dies an Mäusen gezeigt, in welchen durch die Injektion menschlicher Cathelicidin-Peptide rosazeiforme Symptome (Erythem, Ödem, Infiltration mit Entzündungszellen) induziert werden konnten.

Zusätzlich zur Stimulation der angeborenen Immunantwort kommt es bei Rosazea-Patienten auch zu einer Aktivierung des adaptiven Immunsystems. Dies zeigt sich beispielsweise sowohl durch den Nachweis spezifischer Immunglobulin-G(IgG)-Antikörper gegen Demodex-Bestandteile als auch in der Histologie: Es werden perivaskuläre und perifollikuläre Infiltrate gefunden, welche vorwiegend aus T-Helfer(TH)-Zellen bestehen. Die Beteiligung dieser Immunzellen konnte unter anderem an einer gesteigerten Expression von Interferon-γ und IL-17, einem charakteristischen Zytokinprofil bei Aktivierung von TH1- und TH17-Zellen, gezeigt werden. Die beschriebene, von TH1-Zellen dominierte Entzündungsreaktion ist bereits früh im Krankheitsverlauf der Rosazea detektierbar und in allen Stadien nachweisbar. Das lymphohistiozytäre Infiltrat korreliert dabei mit der Präsenz von Demodex-Milben und kann durch die Anwendung von Akariziden signifikant reduziert werden. Darüber hinaus führt die Reduktion der Milben auch zu einer klinischen Abheilung der Hauteffloreszenzen. Ähnliche Effekte konnten mit Teebaumöl bei der okulären Rosazea und Ivermectin oder Benzylbenzoat bei der papulopustulösen Rosazea gezeigt werden. Diese Beobachtungen unterstreichen die Schlüsselrolle der Demodex-Milbe in der Pathogenese der Rosazea.

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Therapie

Behandlungsziel

Die Therapie der Rosazea sollte sich generell an den klinischen Symptomen und an der psychosozialen Belastung orientieren. Wichtig ist es hierbei insbesondere, jene Symptome zu adressieren, die vom individuellen Patienten als besonders störend empfunden werden, unabhängig von deren Schwere. Da es sich um eine chronisch-entzündliche Erkrankung mit Remissionen und Exazerbationen handelt, gilt es von Anfang an, adäquate, realistische Therapieziele für die Patienten zu formulieren. Trotz der Chronizität sollte die Erscheinungsfreiheit das Ziel jeder ärztlichen Rosazea-Therapie sein. In klinischen Studien konnte nämlich gezeigt werden, dass das Erreichen des Investigator’s-Global-Assessment(IGA)-Score 0 (clear) mit einer signifikant höheren Lebensqualitätsverbesserung assoziiert ist als ein IGA-Score von 1 (almost clear). Darüber hinaus wurde beobachtet, dass Patienten mit vollständiger klinischer Abheilung (IGA-Score 0) durchschnittlich fünf Monate länger rezidivfrei waren als Patienten mit leichten Restbefunden (IGA-Score 1). Doch wie erreicht man diese angestrebte Erscheinungsfreiheit? In vielen Fällen ist bereits eine topische Behandlung der Hauteffloreszenzen zielführend.

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Basispflege

Zur Basispflege sollten ausschließlich hautfreundliche, wenig fetthaltige und seifenfreie Produkte verwendet werden. Darüber hinaus empfiehlt sich ein konsequenter UV-Schutz. Patienten, die von persistierenden Gesichtserythemen und Flushing geplagt sind, zeigen ein gutes Ansprechen auf Brimonidin, ein Sympathomimetikum, welches in Gelform einmal täglich aufgetragen wird. Vor der Anwendung ist aufgrund enthaltener Penetrationsbeschleuniger eine gute Basispflege essenziell. Darüber hinaus können Erytheme und Teleangiektasien sehr effektiv und schnell mit einem gefäßadressierenden Laser, beispielsweise einem 577-nm-Laser („pro yellow“-Laser), behandelt werden.

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Metronidazol

Liegen neben Erythemen und Teleangiektasien auch Papeln und Pusteln vor, so kommen leitliniengemäß häufig Metronidazol-Cremes in unterschiedlichen Konzentrationen zum Einsatz. Das synthetische Nitroimidazol-Derivat wird zweimal täglich auf die betroffenen Hautpartien aufgetragen und besitzt antibakterielle und antiinflammatorische Eigenschaften. Resistenzentwicklungen bakterieller Bestandteile des Hautmikrobioms sind bei dieser Anwendung nicht zu befürchten.

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Ivermectin

In aktuellen Studien konnte jedoch eine deutliche Überlegenheit von Ivermectin-Creme 1%ig (1-mal täglich) gegenüber Metronidazol-Creme 0,75%ig (2-mal täglich) bei Patienten mit moderater papulopustulöser Rosazea gezeigt werden. Es wurde nicht nur ein schnelleres Ansprechen, sondern auch eine höhere Effektivität und eine längere Remission beobachtet. Diese Ergebnisse korrelieren mit Praxiserfahrungen aus dem dermatologischen Alltag. Die guten Therapieergebnisse sind dabei wahrscheinlich auf die Synergie antiinflammatorischer und akarizider Wirkungen von Ivermectin zurückzuführen.

Die topische Anwendung von Ivermectin reduziert nicht nur die Dichte der Demodex-Milben in der Haut – Symptome sind follikuläre Hyperkeratosen oder Papeln und Pusteln –, sondern bewirkt auch eine signifikante Herunterregulierung proinflammatorischer Zytokine wie IL-8, des TLR4 oder des Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α). Auch die häufig beklagten Missempfindungen wie Brennen und Stechen werden mit Ivermectin erfolgreich behandelt.

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Patientin vor und vier Wochen nach Einleitung einer Therapie mit 1 %iger Ivermectin-Creme (1 x täglich)

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Brimonidin

Zeigt sich die Rosazea mit einer glatten geröteten Haut mit Teleangiektasien, handelt es sich eher um ein vasodilatatorisches Erythem, welches gut auf topisches Brimonidin anspricht.

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Doxycyclin und Ivermectin in Kombination

Bei besonders entzündlichen Hauteffloreszenzen hat sich die Kombination von Ivermectin mit der Einnahme von 40 mg teilretardiertem Doxycyclin bewährt. In dieser Galenik, bei welcher 30 mg sofort und 10 mg retardiert freigesetzt werden, entfaltet das Doxycyclin eine antiinflammatorische, jedoch keine antibiotische Wirkung. Durch den fehlenden antibiotischen Selektionsdruck wird die Entwicklung resistenter Bakterien, die sonst bei der Langzeitanwendung von Antibiotika beobachtet wird, vermieden. In Studien konnte dabei eine hochsignifikante Wirkung dieser Darreichungsform gegenüber Placebo gezeigt werden. Interessant ist, dass die Effektivität dieser subantibiotischen Dosierung in Bezug auf die Reduktion entzündlicher Hautläsionen mit der von 100 mg konventionellem Doxycyclin vergleichbar ist. Trotz ähnlicher Wirksamkeit unterscheiden sich die Therapien maßgeblich in Bezug auf die beobachteten Nebenwirkungen. So werden deutlich weniger gastrointestinale Beschwerden bei Patienten mit 40 mg teilretardiertem Doxycyclin dokumentiert als bei jenen, die 100 mg konventionelles Doxycyclin erhalten. Die positive Wirkung des antiinflammatorischen Effekts beruht auf der Reduktion der Cathelicidin-Expression, der Inhibition von Matrix-Metalloproteasen (MMP) und der Hemmung neutrophiler Chemotaxis. Dadurch werden inflammatorische Kaskaden der Rosazea-Pathogenese blockiert. Die Reduktion der MMP- und Cathelicidin-Expression durch die orale Gabe von Doxycyclin korreliert dabei mit einer Verbesserung der klinischen Symptomatik.

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Isotretinoin

Bei schwerer papulopustulöser Rosazea, wenn topische und antibiotische Therapien versagen, kann eine orale Gabe von Isotretinoin als Off-Label-Behandlung erwogen werden. Verschiedene Studien konnten einen positiven Effekt nicht nur auf Papeln und Pusteln, sondern sogar auf phymatöse Veränderungen zeigen. Diese klinische Verbesserung basiert vermutlich auf der Reduktion der Größe und Anzahl von Talgdrüsen. Das Sicherheitsprofil des Retinoids ist dabei mit dem der Akne-Therapie vergleichbar. Auch bei dieser Indikation gilt aufgrund des teratogenen Risikos eine sichere Kontrazeption als unverzichtbar.

Physikalische Therapie

Weitere Therapiemöglichkeiten bei Phymen sind die Laser- oder Elektrochirurgie als sinnvolle Ergänzung zur medikamentösen Therapie der Rosazea.

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Behandlung der Ophthalmo-Rosazea

Leitliniengemäß sollte die Therapie mit Lidrandhygiene in Form von Erwärmen der Augenlider mit anschließendem Exprimieren der Meibom-Drüsen und befeuchtenden Augentropfen erfolgen. Darüber hinaus kann Doxycyclin zur oralen Einnahme verordnet werden, beispielsweise 40 mg teilretardiertes Doxycyclin pro Tag, wobei diese niedrige Dosierung für die Ophthalmo-Rosazea einen Off-Label-Use darstellt. Mehrere Studien sowie die Praxiserfahrung weisen jedoch auf eine effektive Alternative hin: Topisches Ivermectin kann neben einer subjektiven Beschwerdelinderung der Missempfindungen zu einer signifikanten Verbesserung der Rosazea-assoziierten Blepharitis und der konjunktivalen Injektionen sowie zur Stabilisierung des Tränenfilms führen. Hierzu wird einmal täglich eine circa erbsengroße Menge 1%iger Creme auf den geschlossenen Augenlidern verteilt. Wichtig ist es, auch in diesem Fall die Patienten über den Off-Label-Status dieser Anwendung aufzuklären.

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