Das intestinale Mikrobiom ist ein potenter Modulator systemischer Immunreaktionen und hat viele Auswirkungen auf das Tumorwachstum. Zukünftig wird das Mikrobiom einer von vielen Parametern werden, die bei der personalisierten Krebstherapie zu berücksichtigen sind.
Der Mensch ist besiedelt mit Viren, Bakterien, Pilzen und Parasiten – in Gesamtheit als Mikrobiom bzw. Mikrobiota bezeichnet. Besonders artenreich ist die Besiedlung im Gastrointestinaltrakt .[1] Das Mikrobiom beeinflusst viele physiologische Prozesse, u. a. immunologische Funktionen. Veränderungen der komplexen Zusammensetzung des Mikrobioms können zu zahlreichen Erkrankungen, wie chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen oder Krebs, führen. So sind Pathogene wie Helicobacter pylori, Fusobacterium nucleatum, Salmonella typhi, das Epstein-Barr-Virus oder das humane Papillomavirus mit dem Prozess der Karzinogenese assoziiert.[2,3] Darüber hinaus ist das Darmmikrobiom an der Modulation der Wirksamkeit und Toxizität von Zytostatika, Immun-Checkpoint-Inhibitoren und der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (Allo-HSCT) beteiligt.[4,5]
Ergebnisse einer aktuellen Studie im Mäusemodell legen nahe, dass ein gestörtes Mikrobiom die Metastasierung bei Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs begünstigt. Eine Dysbiose führte zu einer erhöhten Anzahl zirkulierender Tumorzellen und deren Ausbreitung in die Lymphknoten und die Lunge. Ursache dafür waren der Tierstudie zufolge chronische Entzündungen und Immunreaktionen im Brustgewebe, die durch die Darmflora-Dysbalance ausgelöst wurden. Als Folge wiesen die Mäuse eine frühere Metastasierung und eine erhöhte Mortalitätsrate auf.[6]
Die Darmflora moduliert systemische Immunreaktionen und beeinflusst damit die Mikroumgebung von Tumoren. Stoffwechselprodukte, Membranbestandteile und Toxine von Bakterien können durch die Epithelschicht des Darms hindurch gelangen, dort auf Immunzellen treffen und deren Aktivität oder Proliferation beeinflussen. Auf diesem Wege können sie z. B. überschießenden Immunreaktionen entgegenwirken. Diese immunsupprimierenden Effekte von Bakterien können einerseits die Wächterfunktion der Immunabwehr schwächen und malignes Wachstum ermöglichen. Andererseits aber können sie auch unerwünschte Immunreaktionen, z. B. eine Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) nach einer Allo-HSCT verhindern.[7–9] So wurden bestimmte Bakterienstämme bei Patienten mit hämatologischen Malignomen identifiziert, die mit dem verbesserten Ansprechen der Allo-HSCT und reduziertem GvHD-Risiko nach der Therapie assoziiert waren (Tab.).[10,11]
Häufig entwickeln Patienten nach einer Allo-HSCT neutropenisches Fieber. Dieses wird mit Antibiotika behandelt, die zudem die anaeroben Bakterien im Darm beeinträchtigen. In einer retrospektiven Studie mit 857 Empfängern allogener Stammzellen wurde daher untersucht, ob es Assoziationen zwischen Antibiotikagaben und der Sterblichkeit durch GvHD fünf Jahre nach Transplantation gibt.[12] Es zeigte sich, dass die Behandlung des neutropenischen Fiebers mit den Antiobiotika Imipenem/Cila–statin und Piperacillin/Tazobactam zu einer erhöhten GvHD-induzierten Mortalität führte. Bei Patienten, die an einer akuten GvHD erkrankten, wurde ein ausgeprägter Verlust der intestinalen Mikrobiotadiversität beobachtet. Die intestinale Dysbiose konnte auf die prophylaktische und therapeutische Gabe systemischer Breitspektrumantibiotika zurückgeführt werden. Eine negative Assoziation von Antibiotikagabe und dem Therapierfolg zeigte sich zudem in der Checkpoint-Inhibitor-Therapie. Darüber hinaus wurde in mehreren Studien beobachtet, dass eine größere bakterielle Diversität mit höherem Therapieansprechen auf PD-1- bzw. CTLA-4-Inhibitorenassoziiert war.[13–17]
Versuche mit Mäusen lieferten erste Hinweise auf den Einfluss spezifischer Mikroben auf die Checkpoint-Inhibitor-Therapie. Ergebnisse von Studien mit humanen Stuhlproben bestätigten, dass das Darmmikrobiom an der Wirksamkeit der Immuntherapie bei onkologischen Patienten beteiligt ist (Tab.).[17–19] Bestimmte Bakterien waren bei Respondern angereichert, wohingegen andere Spezies bei Non-Respondern reichhaltig vertreten waren. Demzufolge könnte die Zusammensetzung des Mikrobioms ein weiterer ergänzender prognostischer Biomarker werden. Jedoch wurden bisher nur einige dieser Bakterien einheitlich in den verschiedenen Studien identifiziert.[17] Neben der klinischen Wirksamkeit zeigt sich auch für die Toxizität der Immuntherapie ein Zusammenhang mit der Zusammensetzung des Darmmikrobioms (Tab.).[20–21] Präklinische Daten weisen darauf hin, dass die Optimierung der Mikrobiotazusammensetzung eine neue Strategie zur Verbesserung der Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapien werden könnte.[17–19]
Durch Manipulation der Darmflora kann möglicherweise das Therapieansprechen onkologischer Behandlungen verbessert werden (Abb. ). Ein Therapieansatz ist die fäkale Mikrobiotatransplantation, z. B. von Therapierespondern auf resistente Patienten mit ungünstiger Darmmikrobiomzusammensetzung – entweder auf endoskopischem Weg oder als orale Zubereitung. Ein anderer Ansatz ist, das bestehende Mikrobiom mittels Präbiotika oder Ernährungsumstellung zu modulieren. Mit Antibiotika könnten darüber hinaus immunregulatorische Bakterien beeinträchtigt werden. Die gezielte Beeinflussung spezifischer Bakterien ist auf diesem Wege jedoch diffizil. Spezifischer ist die gezielte Zufuhr vorteilhafter oder immunstärkender Bakterien in Form von Probiotika begleitend zur Immuntherapie. Nach Aufklärung der molekularen Mechanismen könnten die vorteilhaften Effekte ausgewählter Bakterien mithilfe genetischer Manipulationen gesteigert werden. Ein weiterer gezielter Ansatz ist die Vernichtung schädlicher Bakterienstämme mit Bakteriophagen. Diese Viren zerstören gezielt natürliche Bakterien, ohne kommensale Bakterien zu beeinträchtigen. Wird schließlich ein definierter bakterieller Signalweg entdeckt, der zu verbesserter Antitumorimmunität führt, dann könnten dessen Signalmoleküle zu neuen immunstärkenden Medikamenten entwickelt werden.[17]
Univ.-Prof. Dr. med. Marion Kiechle
Direktorin der Frauenklinik
Universitätsklinikum Rechts der Isar
der Technischen Universität München (TUM)
„Die Darmgesundheit spielt eine zunehmende Rolle in der Onkologie, da das Mikrobiom des Darms wichtige immunmodulatorische Fähigkeiten besitzt und somit sowohl die Entstehung als auch die Therapie und Ausbreitung von Krebserkrankungen beeinflussen kann. Krebspatienten weisen im Vergleich zu Gesunden ein verändertes Darmmikrobiom auf, was beispielsweise bei Patienten mit einem kolorektalen Karzinom gezeigt werden konnte. Bakterienstämme wie Bacteroides dorei, Bacteroides massiliensis, Bacteroides ovatus, Bacteroides vulgatus oder Escherichia coli wurden bei Darmkrebspatienten häufiger nachgewiesen. Diese Tatsache könnte möglicherweise in der Zukunft auch zur Früherkennung genutzt werden. Die individuelle Zusammensetzung der Mikroben im Darm geht mit einem unterschiedlich hohen Krebsrisiko einher. Insbesondere ist die Artenvielfalt der Darmmikroorganismen bei Krebspatienten reduziert, was auch durch die Nahrung getriggert werden kann. Wir raten unseren Patienten zu einer gesunden Ernährung, wobei für die Darmgesundheit eine genügend hohe Zufuhr von Ballaststoffen wichtig ist. Dies wirkt sich günstig auf das individuelle Darmmikrobiom aus. Zur Prävention von Diarrhoen unter Chemotherapie empfehlen wir die Anwendung von Probiotika, z. B. in Form von Joghurtgetränken. Das Thema Darmgesundheit wird bei onkologischen Patienten mehr in den Fokus gelangen müssen, da hierdurch auch die Wirksamkeit von innovativen Medikamenten, wie die der Checkpoint-Inhibitoren, beeinflusst werden kann. Eine aktuelle prospektive Studie zeigte, dass eine durch Breitbandantibiotika induzierte Dysbiose der Darmflora die Wirkung von PD-1- und PD-L1-Inhibitoren bei Patienten mit einer fortgeschrittenen Lungenkrebs- oder malignen Melanomerkrankung herabsetzte.[24] Krebspatienten, die vor der onkologischen Therapie eine Antibiotikabehandlung erhalten hatten, überlebten nur zwei Monate. Hingegen betrug bei Patienten ohne Antibiotikatherapie das Gesamtüberleben 26 Monate. Nach der antiinfektiösen Therapie war das Sterberisiko 7,4-fach erhöht. Die Autoren schlussfolgerten, dass Breitbandantibiotika das Ökosystem des Darms nachhaltig stören. Die abgeschwächte Immunantwort zytotoxischer T-Zellen auf den Tumor könnte möglicherweise zu dem negativen Effekt der Antibiotikatherapie auf den Verlauf von Immuntherapien führen.“
Die Autorin
Dr. phil. nat. Miriam Neuenfeldt
Wissenschaftliche
Autorin & Referentin
18439 Stralsund
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[2] Zhang H et al., Am J Cancer Res 2018; 8(7): 1157–1175
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