Die Therapie von Patienten mit malignen Lymphomen erlebt derzeit tiefgreifende Veränderungen. Aus der Vielfalt der histologischen Subtypen und der Zahl neuer Therapieoptionen ergibt sich die Herausforderung, für jeden Patienten eine maßgeschneiderte Therapiestrategie zu entwickeln. Ein Überblick.
An der Entstehung von Lymphomen sind unterschiedliche Typen von Lymphozyten beteiligt: B-Lymphozyten, T-Lymphozyten sowie unreife Vorläufer dieser Zelltypen. Die Klassifizierung richtet sich vor allem nach dem betroffenen Zelltyp, dem histomorphologischen Befund und ggf. definierenden genetischen Veränderungen sowie dem Krankheitsverlauf. Im Mai 2016 wurde das Update der WHO-Klassifikation von Lymphomen publiziert,[1] die bereits weitgehend auf diesen Kriterien basiert.
Für Morbus Hodgkin (MH) wird die Zahl der Neuerkrankungen in Deutschland im Jahr 2016 von RKI und GEKID2 mit 1.430 bei Männern und 1.060 bei Frauen angegeben. Dies entspricht einer altersstandardisierten Rate von 3,2 bzw. 2,4 pro 100.000 Einwohner. Das relative Überleben für Morbus-Hodgkin-Patienten ist abhängig vom histologischen Subtyp. Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) stehen nach den aktuellen Zahlen des RKI in den Top Ten der Häufigkeitsrangfolge maligner Erkrankungen, die geschätzte Zahl der Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland wurde für 2016 mit 9.830 bei Männern und 8.540 bei Frauen angegeben. Dies entspricht einer altersstandardisierten Rate von 16,4 bzw. 12,0 pro 100.000 Einwohner. Damit zählt das Non-Hodgkin-Lymphom insgesamt nicht zu den seltenen Krebserkrankungen. Die häufigsten Subtypen sind das diffuse großzellige Lymphom und das follikuläre Lymphom als typische Vertreter der aggressiven und indolenten Lymphome. Viele weitere Subtypen zählen zu den seltenen Krebserkrankungen, etwa das Burkitt-Lymphom, das kutane T-Zell-Lymphom, das reifzellige T-Zell-Lymphom, das Mantelzell-Lymphom und die Haarzell-Leukämie. Auch ZNS-Lymphome und Morbus Waldenström gehören zu den eher seltenen Erkrankungen.
Innerhalb der letzten zwei Jahrzehnte ist das Verständnis von Lymphomen erheblich gewachsen. Man kennt für viele Entitäten molekular definierte Subgruppen mit spezifischen genetischen Veränderungen, die über deregulierte Signalwege häufig direkt den neoplastischen Phänotyp bestimmen.[3] Noch offen ist dagegen oft die Frage, ob die auf molekularen Veränderungen basierenden Klassifikatoren auch tatsächlich schon reif für den Einsatz bei Prognose und Therapieplanung sind. Für die meisten Entitäten werden die Patienten anhand einfach erfassbarer klinischer Prognose-Scores in Gruppen eingeteilt (z. B. nach dem International Prognostic Index, IPI). Die molekulare Heterogenität der Erkrankungen wird dabei jedoch nicht berücksichtigt. Das führt dazu, dass Patienten häufig in All-comer-Studien eingeschlossen werden, die dann mitunter scheitern, weil viele Patienten für das evaluierte Prinzip gar nicht in Frage kommen – ein Verdünnungseffekt entsteht.[4] Ein Lösungsansatz für dieses Problem sind z. B. Serien von parallelen Phase-II-Studien mit starkem wissenschaftlichen Begleitprogramm zur Identifizierung von molekularen Biomarkern. In Folgestudien können dann molekular zielgerichtete Einzel- und/oder Kombinationstherapien in biomarkerstratifizierten Kohorten getestet werden, wie es aktuell beim follikulären Lymphom (FL) und beim diffusen großzelligen Lymphom (DLBCL) realisiert wird.[5] Molekulare Klassifikatoren werden sich nur dann durchsetzen, wenn sie einen klinischen Mehrwert haben – entweder für die Diagnose, die Prognose/Prädiktion oder für die Therapie. Ein Ziel der nächsten Jahre muss es sein, möglichst viele klinisch annotierte Fälle (klinische Relevanz) einer breiten molekularen Diagnostik zuzuführen (biologische Relevanz), sodass man dann zeitnah eine molekulare Patientenstratifizierung erreicht (Abb. 1).
Das Hodgkin-Lymphom kann mittlerweile selbst in prognostisch ungünstigen Stadien in über 80 % der Fälle geheilt werden.6 Entscheidende Verbesserungen in den letzten Jahren waren neue zielgerichtete Therapien, z. B. mit Brentuximab Vedotin (BV), sowie die Immuntherapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren. Vor allem Patienten mit mehreren Rezidiven profitierten davon.[7,8] Für jüngere Patienten in einem frühen Stadium ohne Risikofaktoren ist heute eine Kombination von Chemo- und Strahlentherapie Standard (zwei Zyklen ABVD [Doxorubicin, Bleomycin, Vinblastin, Dacarbazin] und 20 Gy Involved-field-Radiotherapie [IF-RT]). So behandelte Patienten zeigen ein 10-Jahres-PFS (Progressionsfreies Überleben) von 87 % und ein 10-Jahres-OS (Gesamtüberleben) von 94 %.[9] Auch für Patienten in einem frühen Stadium mit Risikofaktoren ist die „Combined-modality“-Behandlung mit Chemotherapie und Strahlentherapie heute Standard. Eine aggressive Therapie mit zwei Zyklen BEACOPP-eskaliert (Bleomycin, Etoposid, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison, Procarbazin) gefolgt von zwei Zyklen ABVD („2 + 2“) und 30 Gy IF-RT erreicht ein 5-Jahres-PFS von 95,4 % und ein 5-Jahres-OS von 97,2 %.[10] Für Patienten, bei denen das Risiko für Komplikationen unter BEACOPP-eskaliert als hoch eingeschätzt wird, kann eine Therapie mit vier Zyklen ABVD gefolgt von 30 Gy IF-RT erwogen werden. Auch bei intermediären Stadien wird zurzeit ein Verzicht auf die Strahlentherapie bei PET-Negativität bei Therapieabschluss zunehmend empfohlen. Die Therapie des fortgeschrittenen HL mit BEACOPP-eskaliert wurde zunächst für acht Zyklen etabliert, später konnte dann gezeigt werden, dass die Therapie mit sechs Zyklen der mit acht Zyklen nicht unterlegen ist.[11] Die kürzere Therapiedauer und geringere Toxizität von sechs Zyklen BEACOPP-eskaliert führten tendenziell sogar zu besseren Therapieergebnissen (10-Jahres-PFS und -OS für vier vs. acht Zyklen BEACOPP-eskaliert: 84 % vs. 81 % bzw. 90 % vs. 88 %). Als aktuellen Standard erhalten Patienten mit einem negativen PET nach zwei Zyklen nur noch zwei weitere Zyklen BEACOPP-eskaliert, d. h. insgesamt vier Zyklen. Patienten mit positivem PET werden wie zuvor mit vier weiteren, d. h. insgesamt sechs Zyklen BEACOPP-eskaliert behandelt. Im Anschluss an die Chemotherapie erfolgt wiederum eine Bestrahlung PET-positiver Reste mit 30 Gy (Abb. 2). Die geringere Intensität der Chemotherapie führt zu einer deutlichen Verringerung therapieassoziierter Komplikationen. Im Rezidiv sollte eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) angestrebt werden. Patienten, die dafür in Frage kommen, sollten eine Salvage-Therapie mit einer Chemotherapiekombination erhalten, die möglichst aus Substanzen besteht, die der Patient noch nicht erhalten hat.[12] Bewährte Kombinationen sind z. B. DHAP (Dexamethason, hochdosiertes Cytarabin, Cisplatin), ICE (Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid) oder IGEV (Ifosfamid, Gemcitabin, Prednisolon, Vinorelbin). Bei Patienten mit einem hohen Risiko für ein erneutes Rezidiv nach der regulären Rezidivtherapie kann eine Erhaltungstherapie mit BV durchgeführt werden. Patienten, die mindestens einen der drei Risikofaktoren
• Erstlinientherapie-refraktäre Erkrankung,
• Frührezidiv
• extranodaler Befall zum Zeitpunkt des Rezidivs
aufweisen, haben einen PFS-Vorteil bei Durchführung einer Erhaltungstherapie mit BV. Ein besseres Gesamtüberleben konnte bisher aber nicht gezeigt werden.[13] Für Patienten mit mehrfachen Rezidiven oder Rezidiv nach ASCT gibt es keine Standardtherapieempfehlung. In dieser Situation können BV und Checkpoint-Inhibitoren wie Nivolumab oder Pembrolizumab eingesetzt werden. Weitere Therapieoptionen für mehrfach von Rezidiven betroffene Patienten sind Trofosfamid, Gemcitabin oder Bendamustin sowie eine allogene Stammzelltherapie. Ältere Patienten vertragen Bleomycin häufig schlechter und auch BEACOPP-eskaliert wird in dieser Altersgruppe wegen hoher therapieassoziierter Morbidität nicht mehr empfohlen.[14] Folglich ergeben sich für Patienten > 60 Jahren abgewandelte Therapieempfehlungen. Wenn es toleriert wird, kann ABVD eingesetzt werden, ansonsten z. B. Monotherapien mit Gemcitabin, Bendamustin und Trofosfamid, BV und Checkpoint-Inhibitoren. Auch eine lokalisierte alleinige Strahlentherapie ist möglich.
Obwohl für NHL bereits vor mehr als 20 Jahren mit Rituximab das Zeitalter der Immuntherapie eingeläutet wurde, spielt die zytostatische Chemotherapie noch immer eine wichtige Rolle. Und mit Bendamustin konnte sich ein alter Wirkstoff bei verschiedenen Lymphomentitäten neu etablieren. Er wird v. a. bei indolenten Lymphomen sowie bei älteren und multimorbiden Patienten eingesetzt.[15] Die Standardtherapie besteht heute besonders aus der Kombination von Chemotherapien (v. a. CVP, CHOP oder Bendamustin) mit einem gegen CD20 gerichteten Antikörper wie Rituximab.[16] Eine zusätzliche Erhaltungstherapie mit Rituximab führt zu einer weiteren Verlängerung des PFS beim follikulären Lymphom (FL).[17] Obwohl Rituximab, z. B. beim FL, nur in Kombination mit einer Chemotherapie zugelassen ist, empfehlen manche Leitlinien eine Monotherapie, um gerade bei älteren und komorbiden Patienten auch noch eine Option anbieten zu können.[18] Obinutuzumab ist wie Rituximab ein Anti-CD20-Antikörper, hat aber eine höhere direkte Tumorzelltoxizität. Das CD30-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) Brentuximab Vedotin (BV) ist zusätzlich zum M. Hodgkin auch bei Patienten mit rezidivierten anaplastischen großzelligen Lymphomen (ALCL) und CD30+ kutanen T-Zell-Lymphomen (CTCL) zugelassen. Polatuzumab Vedotin (PV), ein CD79b-ADC zur Therapie des r/r DLBCL in Kombination mit Rituximab und Bendamustin,[19] wurde kürzlich für die Therapie rezidivierter aggressiver Lymphome zugelassen. Proteasom-Inhibitoren hemmen den regulären Proteinabbau und führen so zur Apoptose. Beim Mantelzell-Lymphom ist Bortezomib in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (R-CHOP) für Patienten zugelassen, die nicht für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation geeignet sind.[20] Auch beim rezidivierten Morbus Waldenström zeigte die Kombination mit Rituximab gute Ansprechraten,[21] ist aber kein Standard. Venetoclax ist der erste Vertreter der Wirkstoffklasse der BCL2-Inhibitoren. Venetoclax ist bei der CLL zugelassen und wird aktuell auch bei anderen Lymphomen als Monotherapie oder in unterschiedlichen Kombinationen getestet.[22] Die Aktivierung der B-Zell-Rezeptor(BCR)-Signalkaskade spielt bei der Pathogenese von B-NHL eine entscheidende Rolle. Eine Vielzahl zielgerichteter Medikamente hemmen Komponenten dieses Signalwegs.[23] Dazu gehört der BTK(Bruton‘s tyrosine kinase)-Inhibitor Ibrutinib, der für die Therapie des Mantelzell-Lymphoms (MCL), der CLL und des Morbus Waldenström zugelassen ist. Insbesondere bei der CLL hat Ibrutinib die Therapieoptionen erweitert, da es auch bei TP53-Mutationen oder -Deletionen unverändert wirkt. Acalabrutinib ist ein BTK-Inhibitor der 2. Generation und soll eine etwas geringere Nebenwirkungsrate haben. In den USA ist die Substanz bereits für die CLL und das MCL zugelassen. PI3K(Phosphoinositid-3-Kinase)- und mTOR(mammalian Target of Rapamycin)-Inhibitoren hemmen mit PI3K/AKT einen entscheidenden Signalweg für das Wachstum von Lymphomzellen.[24] Idelalisib ist für die CLL und das mehrfach rezidivierte follikuläre Lymphom (FL) zugelassen, auch Copanlisib zeigt beim r/r FL und anderen indolenten NHL hohe Wirksamkeit. Der mTOR-Inhibitor Temsirolimus ist beim r/r Mantelzell-Lymphom zugelassen und wird bei anderen Lymphomen als Mono- oder Kombinationstherapie getestet. In vielen FL und in einigen DLBCL sind aktivierende Mutationen in EZH2 (Enhancer of zeste homolog 2) nachweisbar.[25] EZH2 ist eine Methyltransferase, die im Tiermodell durch epigenetische Modifikation zur Entstehung von Lymphomen beiträgt. EZH2-Inhibitoren wie Tazemetostat zeigen in Phase-II-Studien hohe Ansprechraten bei Patienten mit r/r FL,[26] mit einer baldigen Zulassung in Europa ist zu rechnen.
Checkpoint-Inhibitoren wie Nivolumab und Pembrolizumab haben beim Hodgkin-Lymphom in der Rezidivtherapie als Monosubstanzen sehr hohe Wirksamkeit gezeigt[27] und werden nun zunehmend auch bei zuvor unbehandelten Patienten als Teil einer Kombinationstherapie getestet. Die besten Daten liegen zur Wirksamkeit beim primär mediastinalen B-Zell-Lymphom (PMBL) vor,[28] einer Erkrankung, die hohe biologische Ähnlichkeit mit dem Hodgkin-Lymphom aufweist. T-Zell-rekrutierende Antikörper sind bispezifisch. Blinatumomab (CD3/CD19) ist für die Rezidivtherapie der ALL zugelassen, für NHL aber noch in der klinischen Erprobung. Mosunetuzumab (CD3/CD20) und weitere Konstrukte werden ebenfalls bei Patienten mit r/r B-NHL erprobt. Immunmodulatorische Medikamente (IMiD) verstärken die NK-Zell-vermittelte Zytotoxizität.[29] Inhibitorische Effekte auf die Stromazellen des Knochenmarks bewirken eine Tumorzellapoptose. Sie zeigen besonders als Kombinationstherapien hohe Wirksamkeit bei reifzelligen Lymphomen, z. B. Lenalidomid mit Rituximab in der Erstlinientherapie des follikulären Lymphoms im fortgeschrittenen Stadium. Lenalidomid ist für die Therapie rezidivierter MCL und FL[30] zugelassen. Eine der spannendsten Neuerungen in der Lymphomtherapie war sicherlich die Einführung der CAR-T-Zellen. Axicabtagene Ciloleucel und Tisagenlecleucel sind u. a. für r/r DLBCL zugelassen und zeigen gute Ansprechraten bei Patienten mit ausgedehnten Vortherapien.[31,32] Auf der Soll-Seite muss man hier aktuell jedoch den hohen logistischen Aufwand und die nicht unerhebliche Toxizität (Zytokinsturm, Neurotoxizität) sowie die hohen Therapiekosten im Auge haben. Erste Langzeitdaten der für CAR-T zulassungsrelevanten Studien zeigen: Auch zwei Jahre nach der Behandlung mit Tisagenlecleucel oder Axicabtagene Ciloleucel leben noch 40–60 % der Patienten mit Komplettremission (Abb. 3).[31,33,34]
Im April 2020 wurden jetzt auch die Ergebnisse einer CAR-T-Zell-Therapie-Studie an Patienten mit r/r Mantelzell-Lymphom publiziert. Auch hier waren die Ansprechraten exzellent, die Nebenwirkungen entsprachen den von anderen CAR-T-Zell-Therapien beschriebenen.[35] Modifikationen des CAR sollen zukünftig dafür sorgen, die Wirksamkeit weiter zu erhöhen bzw. die Nebenwirkungen zu reduzieren.
FAZIT:
Das bei Lymphomen bewährte Prinzip der Chemotherapie ist nur dann sinnvoll zu ersetzen, wenn die Alternative weniger toxisch oder deutlich effektiver ist.
Weniger toxische Alternativen für ältere oder multimorbide Patienten, wie eine Rituximab-Monotherapie, stehen schon jetzt zur Verfügung, für die meisten Patienten wird die Chemoimmuntherapie aber weiterhin ein wesentlicher Standard sein. Die neuen Substanzen werden vor allem bei Patienten mit einem speziellen medizinischen Bedarf das therapeutische Portfolio sinnvoll erweitern.
Wenn es gelingen sollte, die Herstellungsprozesse zu vereinfachen und die Nebenwirkungen zu reduzieren, könnten langfristig auch die CAR-T-Zellen einen wichtigen Stellenwert bekommen.
Der Autor
Univ.-Prof. Dr. med. Matthias Theobald
Direktor der III. Medizinischen Klinik
Universitätsmedizin der
Johannes-Gutenberg-Universität Mainz
55131 Mainz
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