Das epitheliale Ovarialkarzinom stellt bei Frauen mit gynäkologischen Tumoren die häufigste krebsbedingte Todesursache dar und die fünfthäufigste bezogen auf alle Tumoren [1]. In den vergangenen Jahren haben sich durch mehrere Studienergebnisse ­wesentliche, den medizinischen Standard beeinflussende Änderungen der operativen und medikamentösen Therapie ergeben.

In der letzten Aktualisierung der S3-Leitlinie „Dia­gnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren“ Version 4.0 vom März 2020 waren bereits einige Kapitel grundlegend überarbeitet bzw. ergänzt worden. So gab es neue Empfehlungen in den Bereichen genetische Beratung, operative Therapie (v. a. Lymphonodektomie), Einsatz von PARP-Inhibitoren (Erstlinie) und der Strahlentherapie [2]. Die im September 2021 publizierte Version 5.0 hat das Kapitel Nachsorge überarbeitet und für unterschiedliche Krankheitssituationen verschiedene Prozedere beschlossen. Dabei wurde als Konsequenz der neuen Erhaltungstherapien eine eigene Nachsorge-Gruppe „Therapiemonitoring bei Erhaltungstherapien“ geschaffen. Auch wird zukünftig zwischen der Nachsorge nach Abschluss der Primärtherapie und der Rezidivtherapie unterschieden.

Darüber hinaus wurde basierend auf den Daten der PAOLA-1-Studie die Kombination von Bevacizumab und Olaparib nach abgeschlossener platinhaltiger Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms bei Patientinnen mit vorliegender homologer Rekombinationsdefizienz (HRD) mit in die Empfehlungen aufgenommen [3,4].

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Genetik und präventive Maßnahmen

Die Durchführung einer genetischen Beratung und Testung hat sich zunehmend als fester Standard bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom etabliert. Die Studiendaten aus der AGO-TR1-Studie von 523 Patientinnen zeigten, dass bei ungefähr 15,5 % aller epithelialen Ovarialkarzinome eine Keimbahnmutation des BRCA1- und in 5,2 % des BRCA2-Gens vorliegt. Die Rate an Mutationen in Hochrisikogenen (ATM, BRCA1, BRCA2, CDH1, CHEK2, NBN, PALB2, RAD51C, RAD51D, TP53 und die Lynch-Syndrom assoziierten Gene MLH1, MSH2, MSH6, PMS) lag bei insgesamt 25,8 %. Auch Patientinnen ohne auffällige Familienanamnese zeigten in 11,4 % BRCA1/2-Mutationen und in 17,6 % Mutationen in anderen Risikogenen [5].

Basierend auf diesen Daten wurde eine Empfehlung zur genetischen Beratung und Testung jeder erkrankten Patientin mit Ovarialkarzinom, unabhängig von der familiären Anamnese, in der aktuellen S3-Leitlinie bekräftigt. Des Weiteren wurde die Empfehlung zur prophylaktischen Operation im Sinne einer bilateralen Salpingo-Oophorektomie bereits in der Leitlinie 2020 erweitert. Neben Frauen mit einer BRCA1/2-Mutation sollen nun auch Frauen mit einer bekannten deletären Keimbahnmutation in einem der anderen Hochrisikogene wie RAD51C über eine prophylaktische OP beraten werden, da auch diese Risikogene mit der Entwicklung eines Ovarialkarzinoms einhergehen [3].

Im Falle einer vorliegenden BRCA1- und BRCA2-­Mutation [6-8] kann durch eine bilaterale Salpingo-Oophorektomie das Erkrankungsrisiko für ein Ovarial- oder Tubenkarzinom um 80 bis > 90 % gesenkt werden. Daher wird die Operation für BRCA1- und BRCA2-mutierte Patientinnen klar empfohlen (Evidenzlevel 2+). Da es keine vergleichbare direkte Evidenz für die prophylaktische Operation bei Mutation der anderen selteneren Hochrisikogene gibt, beruht hier die Empfehlung auf der Extrapolation der Daten der BRCA1/2-mutierten Patientinnen. Es wird daher bei diesen Fällen gleichermaßen empfohlen, die betroffenen Patientinnen über die Möglichkeit der prophylaktischen Operation zu informieren (Expertenkonsens).

Eine weitere Neuerung stellt die Empfehlung zur prophylaktischen bilateralen Salpingo-Oophorektomie dar, die jetzt unabhängig vom Alter erfolgen und individuell mit der Patientin diskutiert werden sollte. Hierbei sind abgeschlossene Familienplanung und das Alter der jüngsten erkrankten Person in der Familie zu berücksichtigen. Bei BRCA1-Mutationsträgerinnen liegt der geeignete Zeitpunkt der Operation ab einem Alter von 35 bis 40 Jahren. Bei BRCA2-Mutationsträgerinnen ab einem Alter von 40 bis 45 Jahren [6,7,9]. Die bilaterale Salpingo-Oophorektomie bleibt folglich weiterhin die effektivste ­Methode zur Senkung des Erkrankungsrisikos und der Mortalität bei hereditärem Ovarialkarzinom (Evidenzlevel 2+) [3].

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Lymphonodektomie bei Frühstadien und fortgeschrittenen Tumoren

Der Stellenwert der Lymphonodektomie beim Ovarialkarzinom hat sich in den vergangenen Jahren dramatisch geändert. Generell gilt nach wie vor, dass bei bestehender Indikation, eine systematische pelvine und paraaortale Lymphonodektomie bis zur Vena renalis durchgeführt werden sollte [10]. Die Notwendigkeit der systematischen Lymphonodektomie bei intraabdominaler Tumorfreiheit wurde allerdings durch die LION-Studie/AGO-OVAR OP.3 der AGO-Studiengruppe widerlegt und hat so den operativen Standard beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom wesentlich verändert.

Die LION-Studie randomisierte 647 Patientinnen mit einem Ovarialkarzinom im FIGO-Stadium IIb–IV, von denen 323 eine systematische Lymphonodektomie und 324 keine Lymphonodektomie erhielten. Bei den Patientinnen musste eine makroskopische Komplettresektion erreicht werden und ein unauffälliger Lymphknotenstatus vorliegen. Das mediane Gesamtüberleben betrug 69,2 Monate in der Lymphonodektomie-freien Gruppe und 65,5 Monate in der Lymphonodektomie-Gruppe (HR 1,06; 95%-KI 0,83–1,34; p = 0,65). Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug in beiden Gruppen 25,5 Monate. Schwere postoperative Komplikationen wie Mortalität innerhalb von 60 Tagen nach Operation traten häufiger in der Lymphonodektomie-Gruppe auf [11]. Aus diesen Studiendaten ergab sich folgende neue Empfehlung in der Leitlinie: Bei makroskopischer Tumorfreiheit und klinisch unauffälligen Lymphknoten soll beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom auf die Durchführung einer pelvinen und paraaortalen Lymphonodektomie verzichtet werden (Empfehlungsgrad A, Evidenzlevel 1+) [2,3].

Beim frühen Ovarialkarzinom kann der Einfluss der systematischen Lymphonodektomie durch die LION-Studie nicht beantwortet werden. Bis zu 30 % der Patientinnen mit frühem Ovarialkarzinom haben okkulte Lymphknotenmetastasen, die zu einer Höherklassifikation (Upstaging) in das Stadium FIGO III führen und durch eine systematische Lymphonodektomie häufiger erkannt werden als durch ein „Lymphknotensampling“ [12].

Bei low-grade endometrioiden Tumoren und beim muzinösem Typ scheint hingegen die Rate an nachweisbaren Lymphknotenbefall sehr niedrig zu sein. Hier sollte daher die Indikation eher zurückhaltend gestellt werden [2,3]. Entsprechend der aktualisierten S3-Leitlinie ist die Lymphonodektomie bei Patientinnen mit muzinösem Ovarialkarzinom nicht mehr als obligat anzusehen.

Neue Kombinationstherapien in der Erstlinie

Die medikamentöse Primärtherapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms wurde in der aktuellsten Leitlinie Version 5.0 dergestalt grundlegend überarbeitet, dass insbesondere die verschiedenen ­Optionen einer Erhaltungstherapie in die Empfehlungen aufgenommen wurden.

Die derzeitige Standard-Chemotherapie beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom besteht aus sechs Zyklen Carboplatin (AUC 5)/Paclitaxel (175 mg/m2 über drei Stunden i. v.) im Anschluss an die Operation. Bei fortgeschrittenem FIGO-Stadium III/IV konnte bisher zusätzlich eine Erhaltungstherapie mit Bevacizumab erwogen werden [3]. Basierend auf den Daten der SOLO-1-Studie [13] kann bei BRCA-Positivität und high-grade serösem Ovarialkarzinom im FIGO-Stadium III/IV eine Erhaltungstherapie mit dem PARP-Inhibitor Olaparib erfolgen. Die Daten der PAOLA-1/AGO-OVAR-20-Studie führten nun zur Zulassung der Kombinations-Erhaltungstherapie von Bevacizumab und Olaparib nach Ansprechen auf platinhaltige Therapie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem high-grade epithelialen Ovarialkarzinom (inkl. Eileiter­karzinom und primärem Peritonealkarzinom). Voraussetzung ist ein positiver Status der homologen Rekombinationsdefizienz (HRD), definiert als BRCA1/2-Mutation oder genomische Instabilität.

In der PAOLA-1-Studie wurde die Wirksamkeit der Erhaltungstherapie mit dem PARP-Inhibitor Olaparib (300 mg Filmtablette p. o. zweimal täglich für längstens zwei Jahre) in Kombination mit Bevacizumab (15 mg/kg KG i. v., q3w, für maximal 15 Monate) unab­hängig vom BRCA-Status untersucht. Bei den Patientinnen, welche die Kombination aus Olaparib und Bevacizumab erhielten, wurde eine signifikante Verlängerung des PFS von 16,6 Monaten auf 22,1 Monate im Vergleich zur alleinigen Bevacizumab-Therapie beobachtet (HR 0,59; 95%-KI 0,49–0,72; p < 0,0001). Besonders hervorstechend war der Effekt im Zuge der Subgruppenanalysen für die BRCA-positiven Patientinnen mit einer Verlängerung des PFS um 15,7 Monate (HR 0,31; 95%-KI 0,20–0,47) und fast vergleichbar für die Patientinnen mit HRD-Nachweis durch den ­Myriad myChoice® HRD-Test (HR 0,43; 95%-KI 0,28–0,66).

Wenn auch nicht dafür prospektiv stratifiziert wurde, zeigte sich für HRD-negative Patientinnen dagegen kein signifikanter Effekt (HR 0,92; 95%-KI 0,72–1,17) und somit wurde dieses Patientinnenkollektiv von der Zulassung ausgeschlossen. Finale Gesamtüberlebensdaten sind zurzeit noch ausstehend [4]. Eine weitere Neuzulassung und Neuaufnahme in die Leitlinienempfehlungen betrifft den PARP-Inhibitor Niraparib. Die PRIMA / ENGOT-OV26 / AGO-OVAR21-Studie untersuchte die Wirksamkeit der Erhaltungstherapie des PARP-Inhibitors Niraparib (200 mg bzw. 300 mg p. o. einmal täglich für längstens 36 Monate) bei ­Patientinnen mit high-grade Ovarialkarzinom nach partiellem oder kompletten Ansprechen auf eine platinhaltige Chemotherapie in der Erstlinie. Unabhängig vom BRCA-Mutationsstatus konnte ein signifikanter Effekt auf das PFS von 13,8 Monaten in der behandelten Gruppe vs. 8,2 Monate in der Placebo-Gruppe in der Intention-to-treat-Population gezeigt werden (HR 0,62; 95%-KI 0,50–0,76; p < 0,001).

Für Patientinnen mit HRD-positiven Tumoren, die mit Niraparib behandelt wurden, verdoppelte sich das PFS im Vergleich zur Placebo-Gruppe und führte zu einer Reduktion des Progressionsrisikos um 57 % (21,9 vs. 10,4 Monate; HR 0,43; 95%-KI 0,31–0,59; p < 0,001). Der Therapieeffekt für Patientinnen mit HR-kompetenten Tumoren stellt sich weniger ausgeprägt dar, allerdings weiterhin statistisch signifikant (HR 0,68; 95%-KI 0,49–0,94). Ein Kritikpunkt an der PRIMA-Studie ist, dass der Vergleichsarm keine Erhaltungstherapie mit Bevacizumab erhalten hat, welches als Standard in Deutschland angesehen wird. Auch bei der PRIMA-Studie steht die finale ­Gesamtüberlebensanalyse aus [14].

Somit stehen aktuell mehrere Optionen für eine Erhaltungstherapie bei primärem fortgeschrittenem high-grade Ovarialkarzinom zur Verfügung (Abb.). Als Erhaltungstherapie können folgende Substanzklassen oder Kombinationen eingesetzt werden (Empfehlungsgrad 0, Evidenzlevel 1+)  [3]:
• Bevacizumab
• PARP-Inhibitor
• PARP-Inhibitor + Bevacizumab

Hierbei ist zu beachten, dass die PARPi nur für die high-grade Karzinome ausreichend geprüft wurden (fehlender Zulassungsstatus für low-grade). Bei den seltenen low-grade Karzinomen sollte daher eher eine Erhaltungstherapie mit Bevacizumab durchgeführt werden, wenngleich der Nutzen einer Chemotherapie bei diesem Subtyp aufgrund einer vermeintlich geringen Chemosensitivität zunehmend infrage gestellt wird [15].

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Strahlentherapie beim Ovarialkarzinomrezidiv

Das Kapitel Strahlentherapie wurde mit der Version 4.0, März 2020 in die Leitlinie Ovarialkarzinom mit aufgenommen [2]. Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose spielt die Strahlentherapie beim epithelialen Ovarialkarzinom keine Rolle, da ein hohes Risiko vorliegt für eine disseminiertes peritoneales und extraperitoneales Rezidiv, obwohl das Ovarialkarzinom an sich ein strahlensensibler Tumor ist.

Jedoch gibt es Hinweise, dass die Strahlentherapie zur lokalen Symptomkontrolle eingesetzt werden kann und eventuell längere progressionsfreie Intervalle erreicht [16,17]. Techniken wie die intensitätsmodulierte Radiotherapie (IMRT) und die Stereotaktische Bestrahlung ermöglichen es Dosen von ­50 bis 60 Gy nebenwirkungsarm auch in strahlenempfindlichen Regionen zu verabreichen. Hierbei muss das Nutzen-Risiko-Profil für die Patientin individuell im interdisziplinären Tumorboard abgeschätzt werden. Für einzelne Patientinnen mit multiplen Vor-Chemotherapien kann die Bestrahlung zur Symptomkontrolle eingesetzt werden und zur Lebensqualitätssteigerung effektiv beitragen. Die Ganzabdomenbestrahlung (WART) hat sich bei der Therapie des Ovarialkarzinoms durch ihre Toxizität nicht durchgesetzt. Daher ergänzt die Leitlinie nun folgende Empfehlung: In ausgewählten Fällen kann bei Patientinnen mit Rezidiv nach interdisziplinärer Indikationsstellung eine lokalisierte Strahlentherapie zur Symptomkontrolle der betroffenen Region eingesetzt werden (Empfehlungsgrad 0, Evidenzlevel 3) [3].

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Intensivierte Nachsorge

Die Leitlinie Version 5, 2021 hat sich der Überarbeitung des Kapitels Nachsorge gewidmet. Hierbei soll künftig unterschieden werden, in welcher Krankheitssituation die Patientin sich befindet: Abschluss ­Primärtherapie, im Status der Erhaltungstherapie, Abschluss Rezidivtherapie sowie Nachsorge nach dem fünften Jahr („Survivorship“-Gruppe). Im Allgemeinen soll die Nachsorge eine sorgfältige Anamneseerhebung, eine körperliche Untersuchung inklusive gynäkologischer Spiegel- und Tastuntersuchung, eine rektale Untersuchung und eine Vaginal­sono­grafie umfassen (Experten­konsens). Nach diesem Expertenkonsens sollten diese Untersuchung in den Jahren 1–3 alle drei Monate und in den Jahren 4 und 5 alle sechs Monate stattfinden. Der routinemäßige Einsatz einer CA125-Bestimmung führt nicht zu einer Verlängerung des Überlebens [18].

Der Nutzen der Nachsorgemaßnahmen ist bisher ohne Beleg für eine Besserung des Gesamtüberlebens. Nachsorgemaßnahmen sollten sich aber auch an Aspekten der Lebensqualität und Zufriedenheit der Patientinnen orientieren. Zudem wurde eine neue Nachsorge-Gruppe geschaffen, die unter dem Namen „Therapiemonitoring bei Erhaltungstherapien“ läuft. Hiermit sind vor allem die Patientinnen mit PARP-Inhibitor und/oder Bevacizumab Erhaltungstherapie gemeint. In dieser Gruppe wird ein CT/MRT, ggf. PET-CT oder PET-MRT alle 3–6 Monate empfohlen bzw. bei V. a. Rezidiv/Progress und auch alle drei Monate eine Tumormarkerbestimmung. Diese Maßnahmen entsprechen einem Expertenkonsens.

Nach Abschluss der 5-jährigen Nachsorge werden die Patientinnen als „Cancer Survivor“ bzw. Langzeitüberlebende bezeichnet. Hier bietet sich die Fortführung einer lebenslangen Nachsorge halbjährlich bzw. jährlich an, da die Patientinnen sich nicht alleine ­gelassen fühlen sollten, oft unter Langzeitnebenwirkungen leiden und zudem ein Risiko für Zweitmali­gnome Jahre nach Ersterkrankung aufweisen. Die aktuelle Leitlinie 5.0 fasst die Optionen zusammen (Tab.).