Maligne Melanome machen in Deutschland 3–4 % aller Krebsneuerkrankungen aus. Seit 2007 zeigen insbesondere die Tumoren in Frühstadien einen Anstieg der Inzidenz bei konstanter bzw. sinkender Mortalität.[1] Die globale Melanominzidenz liegt nach Berechnungen für 2015 bei rund 350.000 Fällen – das entspricht einer altersstandardisierten Rate von fünf Fällen auf 100 .000 Menschen.[2]

Während das Melanom im Stadium I und II lokal begrenzt ist und in der Regel mit einer exzellenten Langzeitprognose chirurgisch reseziert werden kann, sind Tumoren, die erst im Stadium III diagnostiziert werden, bereits regionär metastasiert (ca. 64 % in den ersten fünf Jahren).[3] Stadium III ist eine klinisch und prognostisch sehr heterogene Patientengruppe.[4] In der 8. Ausgabe der AJCC-Klassifikation für Melanome wurden auch die prognostischen Gruppierungen in Stadium III angepasst, sodass jetzt vier statt vorher drei Subgruppen im Stadium III definiert sind (Stadium IIIA, IIIB, IIIC und IIID).[5]

Nachdem die Überlebensraten von Patienten mit metastasierten Melanomen noch vor zehn Jahren nur wenige Monate betrug,[6] begann 2011 eine neue Ära der Melanomtherapien mit der Zulassung von immunmodulierenden Checkpoint-Inhibitoren (CIs) (s. Abb. 1a); zunächst in Form des Anti-CTLA-4-Wirkstoffs Ipilimumab. Die CIs haben sich in der Folge durch die Zulassungen der Anti-PD-1-Wirkstoffe Pembrolizumab und Nivolumab rasch weiterentwickelt, inklusive Kombination von Anti-CTLA-4 und Anti-PD-1. Als zweite Säule etablierten sich neben den Checkpoint-Inhibitoren die zielgerichteten Therapien. Hier haben sich die Kombinationen von BRAF- und MEK-Inhibitoren durchgesetzt, die am MAPK/ERK-Signalweg eingreifen (s. Abb. 1b): Dabrafenib und Trametinib, Vemubrafenib und Cobimetinib sowie Encorafenib und Binimetinib.

Die Nachsorge von Melanompatienten sollte über einen Zeitraum von zehn Jahren durchgeführt werden und richtet sich nach dem AJCC-Stadium (s. Tab. auf S. 10).[7]

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Immun- und Kombinationsimmuntherapie

Nach vielversprechenden Ergebnissen in der Zulassungstudie8 wurde Ipilimumab 2013 zur Therapie des malignen Melanoms in der Erstlinie in Deutschland zugelassen. In einer weiteren Auswertung konnte bei 20 % der Patienten eine dauerhafte Tumorkontrolle durch Ipilimumab erreicht werden.[8,9] Typische Nebenwirkungen einer Ipilimumab-The­rapie sind Fatigue sowie autoimmune Nebenwirkungen an der Haut wie Exantheme und Pruritus, doch auch jedes andere Organ kann betroffen sein. Seit Zulassung der wirksameren PD-1-Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab wird Ipilimumab in der Erstlinie nur noch in Kombination mit diesen eingesetzt.[10]

Die Zulassung von Nivolumab erfolgte aufgrund der positiven Daten aus zwei randomisierten kontrollierten Phase-III-Studien (CheckMate-037, CheckMate-­066). In der CheckMate-066-Studie mit Nivolumab oder Dacarbazin lag die Ansprechrate bei 40,0 % vs. 13,9 %, das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) bei 5,1 vs. 2,2 Monate und die 2-Jahres-Überlebensrate bei 57,7 % vs. 26,7 %.[11] Langzeitdaten für Nivolumab zeigen trotz der in dieser Studie möglichen multiplen Vor­therapien eine 5-Jahres-Überlebensrate von 34 %.[12] Pembrolizumab, ein weiterer PD-1-Inhibitor, wurde in der Phase-III-Studie Keynote-006 im Vergleich zu Ipilimumab untersucht. Mit Pembrolizumab behandelte Patienten zeigten signifikant höhere Ansprechraten (42 % vs. 16 %) und 2-Jahres-Gesamtüberleben (55 % und 43 %).[9,13] Die 3-Jahres-Überlebensrate liegt bei 40 %.[14]

Die sich ergänzenden Effekte der PD-1- und CTLA-4-CIs legen einen Versuch der kombinierten Immuntherapie nahe. In der Phase-III-Studie CheckMate-067 wurden 945 Patienten 1:1:1 auf die Behandlungsarme Nivolumab Monotherapie, Ipilimumab Monotherapie oder Nivolumab plus Ipilimumab randomisiert. Es zeigten sich Ansprechraten von 58 % in der Kombinationstherapie vs. 44 % für Nivolumab und 19 % für Ipilimumab mit einem medianen PFS von 11,5 Monaten in der Kombination verglichen mit 2,9 Monaten im Ipilimumab-Arm und 6,9 Monaten im Nivolumab-Arm.[15] Die 3-Jahres-Überlebensraten liegen bei 58 % für die Kombinationstherapie, 52 % für den Nivolumab-Arm und 34 % im Ipilimumab-Arm.[16]

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Zielgerichtete Therapien

Knapp die Hälfte der Melanome zeigt eine typische Mutation im BRAF-Gen, die zu einer konstitutiv aktiven Kinase und damit zu einer Daueraktivierung des nachgeschalteten MAP-Kinase-Signalwegs führt. Dieser induziert die Proliferation von Tumorzellen und sichert deren Überleben. Zielgerichtete Therapien mit BRAF/MEK-Inhibitoren hemmen entweder direkt die mutierte Kinase oder weitere Kinasen in der Fortsetzung des Signalwegs (RAS-, RAF-, MEK-, ERK-Kinasen).[17,18]

Schon 2012 wurde der erste BRAF-Inhibitor Vemurafenib aufgrund der positiven Ergebnisse der Phase-III-Studie Brim-3 im Vergleich zu Dacarbazin zugelassen (Ansprechrate 48 % vs. 5 %, Gesamtüberleben von 13,6 vs. 9,7 Monate).[19,20] 2013 folgte die Zulassung des zweiten BRAF-Inhibitors Dabrafenib (Ansprechrate 52 % vs. 17 %, medianes Gesamtüberleben 20,0 Monate vs. 15,6 Monate).[21,22]

Trotz der guten Ansprechraten kommt es in der BRAF-Monotherapie häufig im Behandlungsverlauf zu einem Wirkverlust, der auf Resistenzentwicklungen mit Reaktivierung des MAPK-Signalwegs zurückzuführen ist.[23] Ein Ansatz, mögliche Resistenzbildungen zu verhindern, ist die kombinierte Inhibition mehrerer Signalmoleküle in einem Signalweg oder die Inhibition unterschiedlicher Signalwege. 2015 wurden zwei Kombinationstherapien, bestehend aus einem BRAF-Inhibitor und einem MEK-Inhibitor, in Deutschland zugelassen. Dabei handelt es sich um die Kombination aus Vemurafenib und Cobimetinib, Dabrafenib und Trametinib sowie Encorafenib und Binimetinib.

Leider versterben trotz aller Verbesserungen noch 60–70 % der Patienten innerhalb der ersten fünf Jahre (s. Abb. 2). Therapieergänzungen und -umstellungen genügen bisher bei einem großen Anteil der Patienten nicht, um den weiteren Tumorprogress aufzuhalten. Abgesehen von Komorbiditäten, Verträglichkeit und Patientenentscheidungen, welche in den Therapieduktus eingreifen, sind neben den primär resistenten Tumorzellklonen sekundäre Resistenzen zu diskutieren.

Um dem zu begegnen, sind zunehmend Therapiesequenzen, ergänzende, organfokussierte und Lokaltherapien in die Überlegungen einzubeziehen. Auch die Kombination aus Immuntherapie und zielgerichteter Therapie wird in Studien untersucht. In einer Phase-III-Studie (Trilogy-Studie) werden Vemurafenib und Cobimetinib durch Atezolizumab, ein PD-L1-Antikörper, gegeben.

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Onkolytische Immuntherapie

Ein zugelassenes, kombinierbares und nachweislich effizientes Therapeutikum ist Talimogen laherparepvec, kurz T-Vec genannt.11 Es ist ein onkolytisches vom Herpes-simplex-Virus Typ 1 abgeleitetes Virus. Über eine Virusbindung und Einschleusung in Tumorzellen folgt zum einen die Zelldestruktion und die Freisetzung von Antigenen wie auch eine Anregung der Produktion von GM-CSF, was wiederum eine weiterreichende Immunantwort fördert.[24,25]

Besonders interessant ist eine mögliche Kombination von T-VEC mit Immuncheckpoint-Inhibitoren, mit dem Potenzial tumorspezifische Immunantworten zu verstärken. Die Kombination von T-VEC mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab wird aktuell in einer Phase-Ib/III-Studie (KEYNOTE-034, NCT02263508) vs. Pembrolizumab und einem intratumoralen applizierten Placebo bei Patienten im AJCC-Stadium IIIB-IVM1c untersucht.[26] Daten aus dem Phase-Ib- Abschnitt mit 21 Patienten zeigen eine Ansprechrate von 62 % in der Kombination, mit 33 % kompletten Remissionen. Das Sicherheitsprofil war vergleichbar mit den unter den jeweiligen Monotherapien beobachteten Nebenwirkungen.[27]

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Optionen der Zukunft

In neuen und laufenden Studien wird der Ansatz von Lokaltherapien, welche durch Anti-PD-1 ergänzt werden, weiter verfolgt.[28] SD-101 wird intraläsional verabreicht und mit Pembrolizumab kombiniert. SD-101 ist ein synthetisches CpG-Oligonukleotid, welches den Toll-like Rezeptor u. a. auf plasmazytoiden dendritischen Zellen stimuliert. In Folge setzen diese Zellen IFN-alpha frei und reifen zu Antigen-präsentierenden Zellen, die wiederum eine Immun­antwort verstärken.

NKTR-214 ist ein Prodrug, welches nach Freisetzung von Polyethylenglycol aktives Zytokin funktioniert, aber aufgrund einer langsameren Freisetzung weniger Nebenwirkungen zeigt. NKTR-214 wird in Kurzinfusionen intravenös appliziert und zielt auf die Aktivierung und Proliferation Tumor-spezifischer T- und NK-Zellen. Ein neuer Ansatz ist die Verabreichung von CD40 mRNA, welche eine Aktivierung von Antigen-präsentierenden Zellen induziert. Das Zusammenspiel derartiger Aktivierungen zieht vielfach Immun-aktivierende Zytokinproduktionen und ein Wechselspiel der Immunzellen nach sich, was auch zum Teil bewährte und neu belebte Einsatzregime mit IL-2 und IL-12 erklärt.[28]

Gearbeitet wird auch an Vakzinstrategien, adoptive T-Zell-Transfers, NK-Zell-Transfers und epigenetische Modifikationen, sodass die Entwicklungen zum metastasierten Melanom uns noch für etliche Jahre begleiten werden.[28]

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