Prof. Dr. med. Christoffer Gebhardt
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, ADO-Tagungspräsident 2023

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„Langzeitdaten bestätigen, dass die kombinierte Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren zu langfristigen Überlebensvorteilen bei Melanom-Patienten führt. Wir gehen davon aus, dass heute bis zu 50 % aller fortgeschrittenen Fälle eine Chance auf funktionelle Heilung haben. Auch zu der 2022 zugelassenen, leider bei uns nicht erhältlichen LAG-3-/PD-1-Antikörperkombination beim fortgeschrittenen Melanom haben wir neue gute Daten, und das neue Konzept der TIGIT-/PD-1-Antikörperkombination startet gerade in die Phase-III-Zulassungsstudie. Wirklich bahnbrechend sind die Daten zur personalisierten mRNA-Vakzinierung. Das Konzept wird von drei Herstellern gleichzeitig verfolgt. Die ersten Phase-II-Daten zeigen für Patienten unter Kombination aus mRNA-Vakzine plus Pembrolizumab ein um 66 % niedrigeres Risiko für ein Rezidiv in Form einer Fernmetastasierung verglichen mit dem aktiven Kontrollarm. Wenn die ab Dezember 2023 geplante große Phase-III-Zulassungsstudie mit Patienten in resezierten Stadien IIB–IV entsprechend gut ausfällt, könnten wir bereits in 2–3 Jahren mit einer Zulassung rechnen.

Eine weitere hoffnungsvolle Entwicklung ist die neoadjuvante Therapie für Melanom-Patienten mit operablen Lymphknoten-Metastasen. In der Phase-II-Studie SWOG-S1801 erhielten die Patienten vor der Resektion kurzfristig einen PD-1-Checkpoint-Inhibitor und nach der Resektion eine adjuvante Immuntherapie über ein Jahr. Das Spannende ist, dass sich in der perioperativ (neoadjuvant plus adjuvant) systemisch behandelten Kohorte verglichen mit den rein adjuvant Behandelten eine 42%ige Rezidivrisiko-Reduktion andeutet. Leider ist das Konzept so noch nicht zugelassen – es wird aber, davon bin ich überzeugt, ein zukünftiger Standard werden.“

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Mit jährlich 21,5 Neuerkrankungen auf 100 000 Einwohner gehört das maligne Melanom zu den häufigen Krebserkrankungen [1]. Im Jahr 2021 wurden über 42 000 neue Fälle gemeldet – Tendenz steigend. Gleichzeitig hat sich aber das Überleben drastisch gebessert. Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose befinden sich 90 % im Stadium I oder II und haben eine 5-Jahres-Überlebensrate von 99,5 %, bei Patienten im Stadium III liegt sie noch bei 70,6 %, während sie bei Patienten im Stadium IV nur noch 31,9 % beträgt. Zwar stehen zahlreiche Therapieoptionen mit unterschiedlichen Wirkansätzen zur Verfügung, doch stellt die Resistenzentwicklung immer noch eine der größten Herausforderungen in der Therapie dar. Mit wirkungsvollen Kombinationen und Sequenzierungen der etablierten Wirkstoffe und neuen therapeutischen Ansätzen soll hier gegengesteuert werden.

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Fortschritte und Grenzen aktueller Therapieoptionen

Erfolgt beim lokal begrenzten Melanom die Exzision des Tumors in kurativer Absicht, so ist bereits ab Stadium IIB aufgrund des erhöhten Rezidivrisikos eine adjuvante Therapie empfohlen. Dafür stehen seit 2011 zunehmend mehr systemische Therapieoptionen mit verschiedenen Ansatzpunkten zur Verfügung – die auch bei inoperablen Befunden als alleinige Therapie sowie seit Kurzem in der Neoadjuvanz erfolgreich herangezogen werden.

Inzwischen hat sich gezeigt, dass Kombinations­therapien den Einzelwirkstoffen überlegen sind, mit den besten Ergebnissen unter Ipilimumab (IPI) plus Nivolumab (NIVO) [2]. Betrachtet man das Gesamtlangzeitüberleben (OS) von Patienten in fortgeschrittenen Stadien unter den verschiedenen Mono- und Kombinationstherapien, zeigt sich bei allen nach etwa 3–4 Jahren ein Plateau [2]. Auch das progressionsfreie Überleben (PFS) unter Therapie mit IPI / NIVO bleibt nach etwa 24 Monaten stabil  bei etwa 34 %, sodass die Frage aufkommt, ob ­Patienten mit Therapieansprechen ohne Progress innerhalb von 2 Jahren als funktionell geheilt gelten könnten [3]. Zum anderen stellt sich die Frage, wie die restlichen 66 % der Patienten auf lange Sicht vor einem Progress bewahrt werden können.

Als eine der größten Herausforderungen mit klinischer Priorität gilt hierbei das Überwinden von Resistenzmechanismen, sowohl der angeborenen, die schon in den ersten 3 Monaten nach Therapiebeginn zum Progress führen, als auch der erworbenen, die z. B. durch Escape-Mutationen im JAK / STAT-Signalweg oder Verlust von Zielantigenen entstehen. Ein Ansatz, die Resistenzentwicklung zu verzögern, besteht in der Anwendung verschiedener Therapiestrategien. Dazu zählen die sequenzierte Therapie, die Kombinationstherapie im Falle eines Rezidivs sowie die Kombinationstherapie gleich von Beginn an. Bleibt die Frage, welcher Patient von welcher Strategie am ehesten profitiert.

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Sequenzierung und Kombination als Stellschrauben

Seit der Zulassung des ersten Immuncheckpoint-Inhibitors (ICI), dem CTLA-4-Hemmer Ipilimumab, im Jahr 2011 und der ersten zielgerichteten Therapie (TT) mit dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib 2012 wurden zahlreiche weitere Wirkstoffe zugelassen, für die ein signifikanter Nutzen beim Gesamtüberleben nachgewiesen wurde – und die nun in kombinierter Anwendung erprobt sind und werden.

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PROTACS zur Überwindung von MAPKi-Resistenzen

Häufigstes Ziel der TT sind BRAF-V600-Mutationen im Signalweg der Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK), die eine entscheidende Rolle bei der Förderung von Tumorwachstum und -entwicklung spielen. Dies führte zur Entwicklung der BRAF-Inhibitoren Vemurafenib, Dabrafenib und Encorafenib sowie der MEK-Inhibitoren Trametinib, Cobimetinib und Binimetinib, die auf onkogene aktivierende Mutationen im MAPK-Signalweg abzielen. Durch die Kombination von BRAF- und MEK-Hemmern kann die Resistenzentstehung nachweislich verzögert werden.

Ein neuer Ansatz, Resistenzen gegen MAPKi zu begegnen, besteht in PROTACS (Proteolysis-targeting chimera), einer Familie von Inhibitoren, die E3-Ubiquitin-Ligasen rekrutieren und so den Abbau von Zielproteinen bewirken (Abb.  1). Das Besondere dabei: PROTACS sind nicht auf eine aktive Bindungsstelle an der Tumorzelle angewiesen, sondern können an einer alternativen Stelle binden. Durch ihren speziellen Aufbau vermitteln PROTACS wie ein Bindeglied die Bindung der E3-Ligase an das Zielprotein, was dem Proteasom das Signal gibt, das Zielprotein abzubauen. Dies kann man sich bei einer MAPKi-Resistenz zunutze machen, da lediglich das mutierte BRAF, nicht aber der nicht mutierte Wildtyp abgebaut wird – was über Vemurafenib-, Dabrafenib- und Encorafenib-basierte PROTACS möglich ist, da sie nur auf BRAF in aktivierter Konformation abzielen. Ebenso anwendbar ist das Prinzip bei BRAF-Missense-Mutationen, die nicht BRAF V600 betreffen und daher für die bisherigen TT nicht greifbar sind [3].

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LAG-Inhibitoren gegen die T-Zell-Erschöpfung

Auch bei den Immuncheckpoint-Inhibitoren, die eine verstärkte T-Zell-vermittelte Immunreaktion gegen Tumorzellen bewirken, zeigen sich hinsichtlich der Resistenzentwicklung die Kombinationen aus Antikörpern mit verschiedenen Ansatzpunkten den Monotherapien in der Wirksamkeit überlegen. Die besten Ergebnisse mit einem Gesamtüberleben von bis zu 52 % im Langzeitverlauf werden mit der Kombination aus CTLA-4- (IPI) und PD-1-Inhibitor (NIVO)  erzielt [4]. Ein weiterer Ansatz, der T-Zell-Erschöpfung unter PD-1-Monotherapie zu begegnen, besteht in der LAG-3-Inhibition. Klinisch wurde ihr Zusatznutzen zur PD-1-Hemmung in den RELATIVITY-Studien untersucht. In der randomisierten, doppelblinden Phase-II/III-Studie RELATIVITY-047 zeigte sich die Kombination aus Relatlimab und Nivolumab bei Patienten mit unbehandeltem/inoperablem metastasiertem Melanom im 2-Jahres-Follow-up der Monotherapie mit NIVO im Melanom-spezifischen Überleben (MSS) überlegen. Die Hazard Ratio (HR) betrug 0,77 (95%-KI 0,62–0,92). Damit zeigte sich eine vergleichbar gute Wirksamkeit wie unter Kombination aus IPI und NIVO in der CheckMate-065-Studie [2]. Aufgrund der fehlenden Zusage für die Kostenerstattung ist Relatlimab plus Nivolumab in Deutschland jedoch (noch) nicht verfügbar.

Da Daten aus Zulassungsstudien aber nicht unter Real-World-Bedingungen erhoben wurden, können bestimmte Parameter des einzelnen Patienten die Therapieentscheidung in unterschiedliche Richtungen lenken. Basierend auf den Daten der Studien CheckMate-067 und RELATIVITY-047 stellte Prof. Dr. Olivier Michielin (Genf, Schweiz) auf der ADO-Jahrestagung 2023 eine Übersicht vor, welche Selektionskriterien bei der Auswahl zwischen der PD-1-/CTLA-4- und der PD-1-/LAG-3-Kombination herangezogen werden können – und wann vielleicht sogar eine PD-1-Monotherapie bevorzugt werden sollte. Neben Daten zur Wirksamkeit gingen hier auch die Daten zur Sicherheit ein. Für die PD-1-/CTLA-4-Therapie sprächen eine BRAF-V600-Mutation, niedrige Werte für IFN-γ, CD8 und PD-L1, ein hoher LDH-Wert sowie Hirnmetastasen und eine mukosale Lokalisation. Die Kombination aus PD-1-/LAG-3-Inhibition komme bei niedrigen Werten für IFN-γ, CD8 und PD-L1, niedriger Tumormutationslast sowie älteren Patienten am ehesten infrage und eine PD-1-­Monotherapie empfehle sich bei hohen Werten für IFN-γ, CD8 und PD-L1, demoplastischem Tumor und Patienten, bei denen Therapienebenwirkungen schlecht gemanaget werden könnten.

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Welche Reihenfolge ist die beste?

Ebenfalls nicht klar zu beantworten ist die Frage nach der geeigneten Erstbehandlung – insbesondere bei Patienten mit BRAF-mutierten Melanomen, für die sowohl ICI als auch TT zugelassen sind. ­Basierend auf den unterschiedlichen Wirkweisen beider Ansätze wurde zunächst keine Überlappung der Resistenzmechanismen angenommen, sodass BRAF-mutierte metastasierte Melanome als geeignete Kandidaten für eine sequenzielle Behandlung, beginnend mit einer TT, galten. Dass die Ersttherapie den Tumor und sein Mikromilieu jedoch verändert und damit das spätere Therapieansprechen beeinflusst, zeigten translationale Forschungsergebnisse, die für BRAF-mutierte Zelllinien mit Progress unter MAPKi eine Kreuzresistenz gegenüber ICI nachwiesen [5]. Angenommen wird eine durch die Tumorzellen induzierte immunsuppressive Tumormikroumgebung mit Fehlen von CD103-dendritischen Zellen, was eine effektive T-Zell-Antwort verhindert. Diese Erkenntnisse führten zu der Überlegung, Patienten in der Erstlinie mit einer Immuntherapie zu behandeln, bevor Resistenzen dagegen entstehen. Diesen Ansatz bestätigten auch klinische Daten aus zwei Studien: Die randomisierte Phase-III-Studie DREAMseq mit 265 Patienten mit unbehandeltem BRAF-V600-­mutiertem metastasiertem Melanom, die in der Erstlinie entweder mit einer kombinierten PD-1-/CTLA-4-Immuntherapie (NIVO / IPI; Arm A) oder einer zielgerichteten BRAFi/MEKi-Kombinationstherapie (Dabrafenib/Trametinib; Arm B) therapiert wurden und bei einem Progress die jeweils andere Kombination erhalten sollten, wurde vorzeitig abgebrochen. Der Grund: für die Sequenz in Arm A mit nachfolgender BRAFi/MEKi hatte sich ein deutlicher Vorteil im Gesamtüberleben nach 2 Jahren ergeben [6].

Auch in der randomisierten, offenen Phase-II-­Studie SECOMBIT, in der 209 Patienten einem von 3 Behandlungsarmen zugeteilt wurden (Arm A: Encorafenib/Binimetinib bis Progress, dann IPI / NIVO, Arm B: IPI / NIVO bis Progress, dann Encorafenib/Binimetinib, Arm C: Encorafenib/Binimetinib über 8 Wochen, gefolgt von IPI / NIVO bis Progress, dann erneut Encorafenib/Binimetinib), zeigte sich für Arm B (62 %) und Arm C (60 %) mit früher ICI ein besseres Gesamtüberleben nach 3 Jahren als für Arm A (54 %) [7].

Auch die Langzeitdaten bestätigen, dass die TT den ICI zwar im ersten Jahr überlegen scheinen, sich dies aber in den Folgejahren umkehrt und auf lange Sicht die ICI zum längeren Überleben führt [2].

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Neue Ziele generieren

Neben optimierten Einsatzstrategien mit den bereits etablierten Wirkstoffen kommt der Erforschung neuer Wirkansätze und -methoden eine große ­Rolle bei der Tumor- und Resistenzbekämpfung zu. Im Folgenden einige Beispiele dazu.

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Das Tumormikroenvironment

Während Tumorzellen und ihre Antigene genetisch instabil sind, zeigen die immunologischen und nicht immunologischen Bestandteile des Tumormikroenvironments (TME) genetische Stabilität – und bieten sich daher als Ziele für die Tumortherapie an (Abb. 2). Im Fokus der Untersuchungen stehen derzeit v. a. tumorassoziierte Makrophagen (TAM) [8], eine große heterogene Gruppe von Zellen des TME mit inhibierenden oder fördernden Wirkungen auf das Tumorwachstum. So modulieren sie protumorigene Funktionen wie Immunsuppression, Angiogenese, Krebszellproliferation, Invasion und Metastasierung sowie Therapieresistenzen, vermitteln andererseits aber auch wichtige Anti-Tumor-Funktionen und können absterbende Krebszellen phagozytieren. TAM bieten sich damit als wichtiges Ziel in der Präzisionsonkologie an, da einige ihrer Beschaffenheiten einen prognostischen Wert für das Therapieansprechen haben und sich auch als therapeutische Ansatzpunkte für Makrophagen-gerichtete Wirkstoffe eignen.

Intraläsionale Immuntherapie

Intraläsional applizierte onkolytische Viren sind ein weiterer Ansatz der Immuntherapie, deren dualer Wirkmechanismus in einer lokalen Tumorlyse ­(direkt) und der Induktion einer systemischen Immunantwort (indirekt) besteht. Für die Lokaltherapie inoperabler Läsionen bei Patienten mit Melanomrezidiv nach Erstoperation ist bisher ein intraläsionaler Impfstoff aus genetisch veränderten Herpesviren (Talimo­gene Laherparepvec, T-VEC) zugelassen. In der Phase-III-Zulassungsstudie hatte sich ein OS von 33 % nach 5 Jahren gezeigt. Als weiterer vielversprechender intraläsionaler Ansatz gilt RP1, ein HSV-1-basiertes onkolytisches Immuntherapeutikum, das in der Phase-I/II-Studie IGNYTE in Kombination mit Nivolumab bei Melanom-Patienten mit Progress unter Anti-PD-1-Therapie ein objektives OS von 37,4 % und eine komplette Remission in 18,7 % der Fälle zeigte. Das Ansprechen wurde auch bei Läsionen beobachtet, in die RP1 nicht injiziert worden war [9].  

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Die Tumorvakzinierung

Tumorvakzine werden schon seit Jahren getestet – jedoch ohne klinischen Erfolg. Die bisherigen Impfstoffe basierten allerdings meist auf tumorassoziierten (TAA) statt tumorspezifischen Antigenen (TSA) als Zielgene [10]. In der randomisierten, offenen Phase-IIb-Studie Keynote-942 wurde erstmals eine mRNA-Vakzine auf TSA-Basis getestet. Die individualisierte Neoantigen-Therapie ist auf die einzigartige Mutationssignatur eines bestimmten Tumors aus­gerichtet (bis zu 34 Neoantigenen), wodurch endogene neoantigene T-Zell-Antworten verstärkt und eine Epitopausbreitung auf neuartige Antigene induziert werden, um Antitumorantworten auszulösen und ein Gedächtnis mit zytolytischen Eigenschaften aufrechtzuerhalten – mit dem Potenzial der langfristigen Krankheitskontrolle. In Kombination mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab zeigte sich bei den 157 Studienpatienten mit resezierten Melanomen der Stadien III/IV über 1 Jahr eine Verbesserung des PFS um 44 % (nicht signifikant) im Vergleich zur Pembrolizumab-Monotherapie und eine Risikoreduktion bzgl. Fernmetastasen und Tod (DMFS) um 65 % (Hazard Ratio [HR] 0,347; 95%KI 0,145–0,828) – bei einem sehr guten Nebenwirkungsprofil. Die Ergebnisse sollen nun in einer größer angelegten Phase-III-Studie bestätigt werden, die im Dezember 2023 auch in Deutschland starten soll.

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Präzisionsonkologie

Wie können nun rationale Therapiekombinationen und/oder -sequenzen aus den verfügbaren Optionen für die einzelnen Patienten entwickelt werden, um dem modernen Anspruch einer Präzisionsonkologie gerecht zu werden? Der Schlüssel dazu sind Multi-Omik-Analysen, die alle Merkmale eines Tumors und seiner Mikroumgebung (Genom, Transkriptom, Proteom, Metabolom und Radiom) umfassen und ­dabei helfen können, prädiktive Biomarker zu identifizieren und im klinischen Alltag zu etablieren, um damit die am besten geeignete Behandlungsstrategie für ein Individuum zu entwickeln. Mit der ­„Liquid Biopsy“ besteht schon eine Methode, geeignete Biomarker zu erhalten. Dabei werden zirkulierende Tumorzellen, zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) und Exosomen detektiert, die dabei helfen können, das Therapieansprechen vorab, aber auch im Verlauf zu beurteilen.

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Fazit

Die nächsten Jahrzehnte werden sich auf die Entwicklung einer immer gezielteren und präziseren Medizin konzentrieren. Noch individuellere Therapieansätze werden in den Fokus rücken. Zum einen die individualisierte Neoantigentherapie mittels mRNA-Vakzine. Aber auch die Einbeziehung der Tumormikroumgebung mit ihren genetisch stabileren Zielstrukturen. Und nicht zuletzt neue Biomarker, die Therapieindikation, -verlauf und -ende beim einzelnen Patienten gezielt vorhersagen können. Daher kann die Dermatoonkologie – gerade beim Melanom – derzeit als Innovationstreiber der gesamten Onkologie bezeichnet werden.