Die Behandlungsmöglichkeiten chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen (CED) haben sich in den vergangenen Jahren durch die Zulassung zahlreicher neuer Medikamente deutlich erweitert. Dies ermöglicht uns, Betroffenen therapeutische Optionen anzubieten, die auf die individuellen Bedürfnisse, die Vorgeschichte der Erkrankung und die vorherigen Therapien besser zugeschnitten sind.

Medikamente, die für die Behandlung der mittelschweren und schweren CED nach Versagen der konventionellen Therapie zugelassen sind, umfasst die Tabelle. Unter konventioneller Therapie versteht man hier die Therapie mit Kortikosteroiden mit oder ohne Immunmodulatoren wie Azathioprin. In den vergangenen 3 Jahren kamen 2 neue JAK-Inhibitoren (Filgotinib und Upadacitinib) und 2 neue Wirkmechanismen hinzu: für Colitis ulcerosa und Morbus Crohn jeweils ein Anti-IL-23-Antikörper und für Colitis ulcerosa zwei Sphingosin-1-Phosphat(SP1)-Modulatoren.

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Die neuen JAK-Inhibitoren

Januskinasen (dazu gehören JAK1–3 sowie die Tyrosinkinase 2 [TYK2]) [1] vermitteln als intrazelluläre Proteine die Signalübertragung von der Zelloberfläche zum Zellkern und bewirken so die Zellantwort auf eine Zytokinstimulation.

Tofacitinib wurde 2018 als erster JAK-Inhibitor zur Behandlung der Colitis ulcerosa zugelassen. Er blockiert insbesondere die Januskinasen 1 und 3, weniger die Januskinase 2 und kaum TYK2. Sowohl in der Induktion als auch in der Remissionserhaltung erwies sich der Wirkstoff als gut wirksam [2].

Die relativ unselektive Hemmung verschiedener JAK-Inhibitoren erhöht auch die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen. Schon in den Zulassungsstudien gab es in den Behandlungsarmen mit Tofacitinib mehrere Herpes-zoster-Infektionen, Melanome und kardiovaskuläre Ereignisse [2]. Ergebnisse einer Langzeitstudie zur rheumatoiden Arthritis führten dann 2021 zu einem Rote-Hand-Brief, in dem vor einer erhöhten Inzidenz maligner Tumoren und kardiovaskulärer Ereignisse durch Tofacitinib gewarnt wurde.

Der erste neue JAK-Inhibitor, der zur Behandlung der Colitis ulcerosa zugelassen wurde, war Filgotinib – ein selektiver JAK1-Inhibitor. JAK1 ist besonders bei der Aktivierung der angeborenen und adaptiven Immunantwort involviert [3]. Somit bestand die Erwartung, dass ein selektiver JAK1-Inhibitor gleiche Wirksamkeit bei weniger Nebenwirkungen zeigt. In den Zulassungsstudien erreichten nach 10 Wochen 10,8 % mehr Patientinnen und Patienten eine klinische Remission als in der Placebo-Gruppe, nach 58 Wochen waren es 26 %. Filgotinib zeigte kein signifikantes Sicherheitssignal. Die Nebenwirkungsraten waren ähnlich wie im Placebo-Arm [4].

Der dritte JAK-Inhibitor gegen Colitis ulcerosa, und seit 2023 auch für Morbus Crohn zugelassen, ist Upadacitinib, ebenfalls weitgehend selektiv für JAK1. Upadacitinib ist bisher ausweislich der Daten der wirksamste JAK-Inhibitor. Nach 8 Wochen erreichten in den Zulassungsstudien für Colitis ulcerosa 29 % mehr Patienten und Patientinnen unter dem Wirkstoff eine klinische Remission als unter Placebo, nach 52 Wochen waren es 30 % (15-mg-Dosis) bzw. 40 % (30-mg-Dosis) mehr.

Die wichtigsten Nebenwirkungen waren Akne, Nasopharyngitis und eine Erhöhung der Kreatinkinase [5]. Kardiovaskuläre Ereignisse und Tumorleiden wurden nur selten beobachtet und traten nicht häufiger auf, als erwartet.

Bei Morbus Crohn konnten in den Zulassungsstudien in der Induktion nach 12 Wochen 20,4 % mehr Erkrankte unter Upadacitinib eine klinische Remission (CDAI-Score < 150 Punkte) erzielen als unter Placebo. Nach Woche 52 waren es 22,1 % mehr bei denjenigen, die 15 mg Upadacitinib einnahmen, und 32,5 % mehr bei denen, die 30 mg erhielten.

Das Sicherheitsprofil ähnelte weitgehend dem bei Colitis ulcerosa in der 30-mg-Erhaltungstherapie. Es wurde eine erhöhte Anzahl von Betroffenen mit Herpes zoster und Lebertoxizität sowie Neutropenie verzeichnet. Eine Darmperforation erlitten insgesamt 6 Fälle (4 mit 45 mg und je 1 mit 15 bzw. 30 mg Upadacitinib, bezogen auf ca. 1 500 Fälle) [6].

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IL-23-Antikörper

Seit 2023 sind mit Risankizumab zur Behandlung des M. Crohn und Mirikizumab bei Colitis ulcerosa 2 Antikörper gegen die p19-Untereinheit des Interleukin-23 (IL-23) in Deutschland verfügbar. IL-23 ist ein heterodimeres Zytokin, bestehend aus der p40-Untereinheit, die es mit IL-12 teilt, und der das Zytokin charakterisierenden p19-Untereinheit. Es wird u. a. von Makrophagen und dendritischen Zellen sezerniert und stimuliert T-Zellen zur Produktion etwa von TNF und führt bei den dendritischen ­Zellen zu einer verstärkten Antigenexpression und hat ­damit proinflammatorische Effekte [7].

Dieser Pathway wurde erstmalig durch Ustekinumab adressiert. Der Antikörper richtet sich gegen die p40-Untereinheit von IL-12 sowie IL-23 und zeigte gute Wirksamkeit bei Morbus Crohn und Colitis ­ulcerosa, bei einem sehr guten Sicherheitsprofil [8]. Es mehrt sich aber die Evidenz, dass für die erfolgreiche Therapie von CED vor allem der Effekt auf den ­IL-23-­­­­Si­gnalweg von Bedeutung ist, wohingegen die Wirkung auf IL-12 kaum eine Rolle spielt.

Risankizumab ist der erste Anti-IL-23-Antikörper zur Behandlung des M. Crohn. Der Wirkstoff wird als i.v.-Infusion in den Wochen 0, 4 und 8 verabreicht, dann folgt eine subkutane Injektion in Woche 12, die alle 8 Wochen wiederholt werden muss. Da ein relativ großes Volumen gegeben werden muss, ist zur subkutanen Injektion ein On-Body-Injektor (OBI) erforderlich.

In den Phase-III-Studien zur Induktion (ADVANCE und MOTIVATE) erreichten gepoolt nach 12 Wochen mit 600 mg Risankizumab 22 % mehr Patienten und Patientinnen nach dem Morbus-Crohn-Aktivitätsindex CDAI (< 150 Punkte) bzw. 18,2 % nach dem Patient-Reported-Outcome-Score (PRO; Score aus Stuhlfrequenz und Schmerzen) eine klinische Remission als mit Placebo [9]. In der Studie zur Erhaltung (FORTIFY) erreichten 52 % der Betroffenen eine klinische Remission nach CDAI und nach PRO, in der Placebo-Gruppe waren es noch 41 % bzw. 40 % [10]. Hier ist zu beachten, dass die Behandelten in der Placebo-Gruppe zuvor schon Risankizumab erhalten hatten, was nahelegt, dass das Medikament klinisch in einigen Fällen ein längerfristiges Ansprechen bewirken kann.

In allen 3 Studien zeigte Risankizumab ein sehr günstiges Sicherheitsprofil. Die berichteten uner­wünschten Wirkungen waren in den Behandlungsarmen gleich, es handelte sich hauptsächlich um Verschlechterungen der Grunderkrankung sowie Kopf- und Gelenkschmerzen [9,10].

In einer Head-to-Head-Studie mit Patientinnen und Patienten nach TNF-Versagen war Risankizumab Ustekinumab bezüglich klinischer Remission und endoskopischer Remission überlegen [11].

Mirikizumab, der zweite seit 2023 verfügbare Anti-IL-23-Antikörper, dient der Therapie von Colitis ulcerosa. Wie Risankizumab wird auch Mirikizumab zuerst als i.v.-Infusion und nachfolgend als ­s.c.-Therapie gegeben. In den Zulassungsstudien LUCENT-1 und LUCENT-2 zeigten 10,9 % mehr Betroffene unter Mirikizumab eine klinische Remission zu Woche 12 als unter Placebo, zu Woche 40 waren es 24,8 %. Etwa 40 % derjenigen, die in diese Studie eingeschlossen wurden, hatten in der Vorgeschichte mindestens ein Therapieversagen auf ein Biologikum oder den JAK-Inhibitor Tofacitinib gehabt [12].

In den Studien wurde zudem ein weiterer, bisher in Studien nicht betrachteter Symptomendpunkt evaluiert – der Stuhldrang, gemessen mit dem Bowel-urgency-NRS-Score. Dieser besteht ähnlich der Schmerzskala aus einer Selbsteinschätzung auf einer 10-Punkte-Skala (0 = keinerlei Stuhldrang bis 10 = schlimmster denkbarer Stuhldrang) [13]. Für die Remission bei diesem Patient-Reported Outcome betrug der Unterschied zwischen Mirikizumab und Placebo 17,9 % [12].

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In einer weiteren Analyse zeigte sich, dass die Verbesserung des Stuhldrangs sehr gut mit den anderen klinischen Outcome-Parametern korrelierte [14]. Die wichtigsten Nebenwirkungen waren Nasopharyngitis und Arthralgien mit 7,2 % bzw. 6,7 % (5,7 % bzw. 4,2 % bei Placebo) [12]. Mirikizumab ist damit ähnlich sicher wie Risankizumab und Ustekinumab mit gleichem oder ähnlichem Wirkmechanismus.

Sphingosin-1-Phosphat-Modulatoren

Der neueste Wirkmechanismus in der Therapie der CED ist die Sphingosin-1-Phosphat(S1P)-Modulation. S1P ist ein pleiotropes, weitverbreitetes bioaktives ­Molekül, das zur Familie der Sphingolipide gehört. Es wirkt als Schlüsselregulator verschiedener physiologischer Prozesse. Die Wirkung wird über S1P-Rezeptoren vermittelt, von denen es 5 Subtypen gibt (S1PR1–5). Vor allem S1PR1 ist als Target für die CED von Bedeutung, da die Interaktion von S1P und S1PR1 die Migration von Zellen, insbesondere Lymphozyten aus dem Lymphknoten, entlang eines Gradienten in entzündetes Gewebe hemmt. Die Blockade des Rezeptors führt dazu, dass die Lymphozyten im Lymphknoten verbleiben, da kein Gradient mehr detektierbar ist.

Der erste S1P-Modulator Fingolimod wurde zunächst für die Encephalomyelitis disseminata entwickelt, wo er sich als wirksam erwies. Er bindet an S1PR1 sowie S1PR3–5 und hatte einige unerwünschte Neben­wirkungen, insbesondere Bradykardien, Leberwerterhöhungen und AV-Blockierungen, vor allem zu ­Beginn der Therapie. Das führte zu der Entwicklung selektiverer S1P-Modulatoren, die vorzugsweise an S1PR1 binden. Die beiden S1P-Modulatoren, die ­aktuell bei der Colitis ulcerosa zugelassen sind, ­Ozanimod und Etrasimod binden selektiv S1PR1 und S1PR5 (Ozanimod) [15].

Das oral einzunehmende Ozanimod wurde im ­November 2021 zugelassen. Die Therapie wird über 7 Tage eindosiert. Zuvor sollte ein EKG geschrieben werden, um vorbestehende AV-Blockierungen, Verlängerungen der QT-Zeit oder Bradykardien auszuschließen. Eine Testung auf latente Tuberkulose ist nicht erforderlich – im Gegensatz zu den Biologika und JAK-Inhibitoren.

Die Wirksamkeit von Ozanimod wurde in der Studie TRUE NORTH belegt. Die Patientinnen und Patienten in der Ozanimod-Gruppe erreichten während der ­Induktion in 12,4 % der Fälle häufiger eine klinische Remission zu Woche 10 als die der Placebo-Gruppe. Nach 52 Wochen betrug der Unterschied 18,5 %.

Die Nebenwirkungsrate war im Wesentlichen zwischen den Gruppen gleich. Die Infektionsrate unter Ozanimod war in der Induktionsphase ähnlich hoch wie unter Placebo, während der Erhaltungsphase aber höher (23 % vs. 11,9 %). So traten Leberwerterhöhungen unter Ozanimod häufiger auf als unter Placebo. Bradykardien traten nur während der ­Induktion auf (< 1 %). Insgesamt erlitten 3 ­Erkrankte unter Ozanimod ein Makulaödem, das nach Absetzen des Medikaments in allen Fällen reversibel war. Die Zahl der Therapieabbrüche wegen Neben­wirkungen war in allen Gruppen ähnlich [16].

Seit Februar 2024 ist Etrasimod als zweiter S1P-Modulator bei Colitis ulcerosa in der EU zugelassen. Die Wirksamkeit wurde in den Studien ELEVATE UC12 für die Induktion und ELEVATE UC52 für die Erhaltungstherapie getestet. Das Studiendesign unterscheidet sich von den meisten anderen CED-Studien in der Form, dass die Patienten und Patientinnen hier nur einmal randomisiert wurden und dann nach 12, 40 oder 52 Wochen bei Nichtansprechen in den offenen Arm wechseln konnten.

In den Studien erreichten 10 % (ELEVATE UC12) bzw. 20 % (ELEVATE UC52) mehr Betroffene mit Etrasimod eine klinische Remission nach 12 Wochen als mit Placebo. Zu Woche 52 betrug der Unterschied 25 %.

Die Rate an Nebenwirkungen war in der ELEVATE-UC12-Studie zwischen beiden Gruppen gleich, in der ELEVATE UC52 etwas höher in der Etrasimod-Gruppe. Ernsthafte Nebenwirkungen traten in beiden Gruppen gleich häufig auf. Es gab insgesamt 3 Fälle mit Makulaödem (2 mit Etrasimod, 1 mit Placebo), das entsprach insgesamt weniger als 1 % der Fälle, alle 3 waren reversibel. Bradykardien und AV-Blockierungen 1. und 2. Grades traten insgesamt bei 8 Erkrankten auf, entsprechend ca. 1,3 %. In der Placebo-Gruppe wurde dies nicht beobachtet [17].

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Einordnung in den Therapiealgorithmus

Die neuen Therapieprinzipien eröffnen neue Möglichkeiten der Behandlung, vor allem bei Colitis ulcerosa. Allerdings ist ein klarer Durchbruch auch bei den neuen Therapien nicht erkennbar. Die Abbildung zeigt für Colitis ulcerosa die Unterschiede zwischen Placebo- und Verum-Arm der verschiedenen Therapieoptionen bezüglich der Induktion in den Zulassungsstudien.

Welche Therapie ist also in welchem Setting zu wählen? Biomarker, die für eine bestimmte Therapie eine klare Empfehlung ergeben, sind bisher nicht bekannt. So bleiben andere Faktoren von Bedeutung.

In den aktualisierten Leitlinien der DGVS für Morbus Crohn sind für die Behandlung nach Versagen der konservativen Therapie alle modernen Therapien gleichwertig empfohlen [19]. Das Gleiche gilt für Colitis ulcerosa [20].

In der Zweit- und Drittlinie – nach Versagen der Erstlinie – sollte man das Therapieprinzip wechseln. Hier gilt zu berücksichtigen, dass die neuen Medikamente in der Zweitlinie insbesondere nach Versagen von TNF-α-Inhibitoren weniger wirksam sind. Solche Daten existieren für die Anti-TNF-Antikörper nicht, da sie zur Zeit ihrer Zulassung die einzige Klasse waren. Retrospektive Analysen, bisher nur als Poster publiziert, deuten darauf hin, dass Infliximab in der Zweitlinie nach Vedolizumab ebenso wirksam ist  wie in der Erstlinie [21].

Neben diesen Faktoren spielen Alter, Begleiterkrankungen, Lebenssituation, Lebensstil und Compliance der Patientinnen und Patienten eine wichtige Rolle bei der Auswahl der Medikamente.

Mit der Verfügbarkeit des subkutan applizierbaren Biologikums Infliximab haben sich die Möglichkeiten nochmal erweitert. Die JAK-Inhibitoren, insbesondere Upadacitinib, zeigen eine schnelle und hohe Wirksamkeit, allerdings mit deutlichen Sicherheitsbedenken, die zu einer Black-Box-Warnung der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) für alle JAK-Inhibitoren geführt haben. Demnach sollten JAK-Inhibitoren bei Patienten ≥ 65 Jahre, Rauchern oder ehemaligen Langzeitrauchern, bei Patienten und Patientinnen mit ­anderen kardiovaskulären Risikofaktoren oder mit Risikofaktoren für maligne Erkrankungen nur angewendet werden, wenn keine Alternative zur Verfügung steht. Zudem sollten JAK-Inhibitoren mit Vorsicht angewendet werden, wenn Patientinnen und Patienten Risiken für thromboembolische Ereignisse aufweisen. Letztlich sind JAK-Inhibitoren vor allem für Jüngere mit schwerer, akuter Symptomatik ­geeignet. Eine weitere aktuell in Studien geprüfte Überlegung geht dahin, insbesondere Upadacitinib nur in der Remission einzusetzen, um dann mit einem sicheren Medikament, z. B. einem Anti-IL-23-Inhibitor, in der Erhaltung fortzufahren.

S1P-Modulatoren zeigen ein gutes Sicherheitsprofil, insbesondere treten wenig opportunistische Infektionen auf. Sie könnten daher zwischen Prednison und Biologika positioniert werden. Die Anti-IL-23-Antikörper haben das Potenzial, in der Zweitlinie nach Anti-TNF das Ustekinumab zu ersetzen. Allerdings ist im Laufe dieses Jahres mit der Einführung von Generika zu rechnen, was die Therapie mit Ustekinumab preiswerter werden lässt. Eine Erweiterung des Labels zu kürzeren Dosisintervallen in der Erhaltung könnte Ustekinumab als Therapieoption erhalten.

Eine besondere Situation ergibt sich für die Behandlung des fistulierenden Morbus Crohn, bei dem die Leitlinienempfehlung eindeutig Infliximab den Vorrang vor Adalimumab, Upadacitinib, Ustekinumab und Vedolizumab gibt [19].

Das Portfolio an Pharmaka zur Behandlung der Colitis ulcerosa und des Morbus Crohn ist stark gewachsen. Die Positionierung der einzelnen Medikamente im Therapiealgorithmus wird sich in der Praxis erweisen – es gilt einiges zu beachten. Aber schon jetzt können wir unter Berücksichtigung von patientinnen- und patientenbezogenen Faktoren, Sicherheitsprofil und Wirksamkeit eine zunehmend individualisierte Therapie für die Erkrankten entwickeln, die immer mehr von ihnen dauerhaft in Remission bringt.