Eine Myokarditis zeichnet sich histologisch durch eine Entzündung des Myokards aus, bei der zusätzlich eine Degeneration von Myozyten und/oder eine nicht ischämische Nekrose vorliegt. Zwischen 2016 und 2017 lag die Prävalenz der Myokarditis zwischen 19,1 und 23,2 Fälle pro 100 000 Menschen, wovon 10–20 % eine dilatative Kardiomyopathie (DCM) entwickeln. Insgesamt lässt sich die genaue Prävalenz der Erkrankung aufgrund des heterogenen Krankheitsbildes und des oft oligosymptomatischen Verlaufs der Erkrankung nur schwer quantifizieren.

In den Industriestaaten wird eine Myokarditis meist infektiös z. B. durch Viren wie Parvovirus B19 oder Coxsackieviren ausgelöst, es finden sich aber auch andere Ursachen der Erkrankung. So kann eine Myokarditis z. B. auch durch Bakterien, Protozoen, Alkohol, Medikamente und Toxine induziert werden.

Klinisch zeigt sich eine Myokarditis in Abhängigkeit der zugrunde liegenden Ursache mit einem breiten Spektrum an Symptomen. Oft präsentieren sich Patienten allerdings auch subklinisch bzw. asymptomatisch. Typische Symptome sind jedoch Dyspnoe, Angina Pectoris, atypische thorakale Beschwerden, Palpitationen und Herzrhythmusstörungen. In etwa 40–60 % der Fälle ist eine Myokarditis eine selbstlimitierende und oft nahezu folgenlose Erkrankung, die sich aber in Abhängigkeit der initialen Symptomatik und Einschränkung der Pumpfunktion sowie initialen Ursache zu einer DCM entwickeln kann. Zusätzlich werden häufig Herzrhythmusstörungen bis hin zum plötzlichen Herztod als Ursache einer Myokarditis beschrieben.

Eine Autoimmunmyokarditis liegt vor, wenn in der weiteren Diagnostik, welche in der Regel eine Myokardbiopsie einschließt, kein ursächlicher Erreger für die Erkrankung nachgewiesen werden kann, aber weiterhin Zeichen einer Entzündung (z. B. in der Biopsie, im MRT, positives kardiales Troponin als Zeichen der Herzmuskelschädigung, u. a.) nachweisbar sind. Oft kann man im Serum auch Autoantikörper gegen kardiale Proteine nachweisen.

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Diagnostik und konventionelle Therapie

Aufgrund der heterogenen Symptomatik des Krankheitsbildes sollten zunächst in Abhängigkeit des klinischen Kontexts wahrscheinliche Differenzialdiagnosen ausgeschlossen werden. Hierzu sind in der Regel neben Anamnese und klinischer Untersuchung die Bestimmung der kardialen Biomarker (NT-proBNP, hs-Troponin), ein Elektrokardiogramm (EKG) sowie eine echokardiografische Untersuchung notwendig. Somit stellt eine Myokarditis im klinischen Alltag in Abhängigkeit des klinischen Kontexts oft eine Ausschlussdiagnose dar. Goldstandard in der Diagnostik einer Myokarditis stellt nach wie vor die Endomyokardbiopsie dar. Häufig wird die Diagnostik durch eine kardiale Magnetresonanztomografie(MRT)-­Untersuchung ergänzt.

Spezifische in der klinischen Praxis etablierte Therapiemöglichkeiten einer Autoimmunmyokarditis existieren bis dato nicht, daher wird diese oft symp­tomatisch in Abhängigkeit der bestehenden Pumpfunktionseinschränkung mit einer Herzinsuffizienztherapie behandelt. Je nach Ursache der zugrunde liegenden Erkrankung können z. B. im Fall einer Autoimmunmyokarditis hoch dosierte Immunglobuline oder eine Immunabsorption erwogen werden. Im Fall einer chronischen z. B. lymphozytären Myokarditis kann auch eine immunsuppressive Therapie in ­Betracht gezogen werden. Durch neu gewonnene Erkenntnisse über den Pathomechanismus und dessen molekularen Vorgänge während der Entstehung einer Myokarditis könnten zukünftig ­gezieltere Therapieansätze entwickelt werden.

Pathomechanismus

Die komplexe Pathogenese der Myokarditis ist ­­nach wie vor Gegenstand aktueller Forschungen. Angenommen wird, dass eine Schädigung von ­Kardiomyozyten durch die der Erkrankung zugrunde liegenden Einflüsse, beispielsweise durch eine virale Schädigung der Myozyten, eine initiale Phase der Erkrankung auslösen, die das Immunsystem aktiviert (Abb. 1). Diese initiale akute Phase der geneseabhängig vermittelten Entzündung wird v. a. durch Th1-Zellen vermittelt, wodurch erste Gewebsschäden am Myokard auftreten. Nachweisbare, für diese Phase der Erkrankung typischer Hauptmediator ist v. a. das Zytokin IFN-y, welches in Seren und Biopsien von Myokarditispatienten bereits in hohen Leveln gefunden wurde. In schweren Krankheitsfällen sind überwiegend Th2-Zellen nachweisbar, welche die Zytokine IL-4 und IL-13 produzieren. Diese können ebenso bei Patienten mit vorangeschrittener Herzinsuffizienz und DCM vermehrt nachgewiesen werden.

Durch die Schädigung des Herzgewebes in der ersten Phase kommt es zur Freisetzung kardialer Proteine, die Immunzellen als Antigene präsentiert werden. Durch anschließende Aktivierung autoimmuner Prozesse werden seitens des Immunsystems Autoantikörper gegen diese kardialen Antigene produziert, die eine myokardiale Dysfunktion induzieren können. In einigen Fällen kann es zu einer chronischen Phase kommen, die sich durch die Entwicklung einer DCM mit konsekutiver Herzinsuffizienz bemerkbar macht.

Der Schritt von akuter zu chronischer Myokarditis wird durch autoimmune Prozesse vermittelt, sodass die Autoimmunmyokarditis als chronisches Stadium der myokardialen Entzündung betrachtet werden kann. Dieser phasenweise Übergang wird durch Th17-Zellen ausgelöst, die v. a. die Zytokine IL-17, IL-22 und TNF- α produzieren. So konnte beispielsweise nachgewiesen werden, dass eine Neutralisierung des Zytokins IL-17 im Mausmodell zu einer weniger schwer verlaufenden Myokarditis und zu weniger Autoantikörpern führt. IL-17-defiziente Mäuse zeigen zudem eine reduzierte Fibrosierung des Herzmuskels, welche oft als Folge der Myokarditis und voranschreitenden DCM beobachtet wird. Sowohl eine ausgeglichene Th1/Th2-Balance als auch eine Balance zwischen Th1/Th17 sind wichtig, um eine Progression zur autoimmunen Myokarditis zu verhindern. ­

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Ein weiterer wichtiger Mediator im Zusammenspiel des Immunsystems zur Entwicklung einer autoimmun vermittelten Myokarditis sind regulatorische T-Zellen (Treg). Sie sind wichtig für die Induktion und Aufrechterhaltung der peripheren Toleranz sowie die Vorbeugung exzessiver Entzündungen und Autoimmunität. Treg sind in der Lage, T-Effektorzellen zu hemmen. Eine reduzierte Anzahl zirkulierender Treg sind bei DCM-Patienten zu finden und mit einer stärkeren Th17-Antwort und schwerer Autoimmunmyokarditis verbunden. Durch diese Zellen wird die akute Entzündung reduziert und so einem Fortschritt der Erkrankung in die Phase der DCM vorgebeugt. Charakteristisch für diese Zellen ist die Expression der Proteine FoxP3 und CD25. So sind Mutationen im FoxP3-Gen mit schweren Myokarditiden assoziiert.

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Zusammenspiel unterschiedlicher Faktoren

Die genetische Prädisposition zur Entwicklung und Toleranz autoimmun vermittelter Prozesse stellt aktuell ein breites Forschungsfeld der Medizin dar. So spielt die genetisch verankerte Prädisposition zur Induktion einer Autoimmunmyokarditis beim Menschen wahrscheinlich eine wichtige Rolle. ­Diese genetische Diversität zur Prädisposition von ­Erkrankungen findet man auch in unterschiedlichen Mausstämmen, welche oft als Modellorganismen in der Grundlagenforschung verwendet werden. Ein genetischer A/JOla-Hintergrund zeigt sich ­empfänglich für die chronische Phase und besitzt demnach eine Prädisposition, während ein ­genetischer BL/6-Hintergrund zwar eine Myokarditis nach einer Infektion ausbildet, aber nicht in die chronische Phase übergeht. Die teils große Variabilität im ­Erscheinungsbild autoimmuner Erkrankungen wird wahrscheinlich durch die Anzahl gemeinsamer Gene kontrolliert.

Ein Link führt zu Haupthistokompatibilitäts(MHC)-Komplexen, deren Polymorphismen einen Einfluss auf Prävalenz und Titer Herz-spezifischer Autoantikörper haben. Dies zeigt sich auch in der Empfänglichkeit unterschiedlicher Mausstämme, die sich teils in ihren MHC-Loci unterscheiden. So zeigen z. B. weibliche Mäuse mit ­Myokarditis-begünstigendem MHC-Locus eine ­Myokarditis mit systolischer Dysfunktion und vergrößertem Herzen mit mononuklearen Infiltraten sowie autoreaktive T- und B-Zellen im Vergleich zum gleichen Mausstamm mit anderem MHC-Locus. Insgesamt ist ein Polymorphismus in MHC-Loci wichtig für die Prädisposition zur Myokarditis, bei der unterschiedliche Allele mit unterschiedlichen Krankheitsgraden verbunden sind. Zusätzlich existiert eine geschlechts­spezifische Prädisposition. Männliche Mäuse sind in diesem Fall ­weniger empfindlich hinsichtlich der Entwicklung

einer Myokarditis. Ein geschlechtsspezifischer Effekt konnte ebenso bei der Lewis-Ratte gefunden werden. Dort zeigten männliche Tiere eine ausgeprägte ­Myokarditis. Nach Induktion einer experimentellen Autoimmunmyokarditis (EAM) konnte zwar eine erhöhte Anzahl kardialer Infiltrate bei beiden Geschlechtern festgestellt werden, allerdings zeigten weibliche Ratten eine erhöhte Anzahl an M2-Makrophagen, die Wundheilung und Fibrose fördern und die T-Zell-Akti­vierung dämpfen und einen antiinflammatorischen Effekt vermitteln.

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Innovative Therapieansätze

Wie beschrieben, wird der Schritt von einer subakuten Myokarditis zur chronischer Phase durch Th17-abhängige Prozesse vermittelt und könnte deshalb einen interessanten Therapieansatz ­darstellen. Auch die Modulierung der unterschiedlichen T-Zell-Subtypen könnte ein effektiver Ansatz sein. Die Differenzierung der unterschiedlichen T-Zellen und deren Funktion werden u. a. durch ­MicroRNA (miRNA) reguliert. So zeigen Mausstämme mit unterschiedlicher Empfänglichkeit für eine Myokarditis ein unterschiedliches miRNA-Profil. Auch im Plasma adulter Patienten mit akuter Myokarditis und während der akuten Phase bei Kindern mit viraler Myokarditis konnten erhöhte Level diverser miRNA nachgewiesen werden. Da zirkulierende miRNA mit der Schwere der Erkrankung korrelieren, könnten sie als prognostischer Marker getestet und verwendet werden. Als Therapiemöglichkeit könnten auch miRNA-Antagonisten entwickelt werden. Erste Versuche in In-vitro- und In-­vivo-Modellen zeigten Erfolge durch eine weniger ausgeprägte myokardiale Entzündung und Fibrose.

Ein bereits effizient zur Behandlung anderer Autoimmun- und chronischer Entzündungskrankheiten wie experimentelle Autoimmunenzephalomyelitis, experimentelle Autoimmunorchitis, experimentelle Colitis, Typ-1-Diabetes und muriner systemischer ­Lupus erythematodes eingesetzter Wirkstoff ist ­Ethylpyruvat (EP), ein sogenannter HMGB1-Inhibitor. HMGB1 wird von Immunzellen sezerniert und fördert eine Entzündung. Im Myosin-induzierten Modell der Autoimmunmyokarditis zeigte EP eine reduzierende Wirkung auf die myokardiale Entzündung, Infiltrierung und Fibrose sowie eine Reduktion der Nekrose von Kardiomyozyten. Die Applikation von EP führte zu einer reduzierten Anzahl an Th1, Th17, Treg und zur Inhibierung von IL-17 sowie der Chemokinproduktion und proinflammatorischer Marker. HMGB1 agiert über proinflammatorische Rezeptoren und wurde bei ­Patienten mit DCM und EAM vermehrt nachgewiesen. Eine Blockade durch Anti-HMGB1-Antikörper wirkt sich protektiv auf die EAM aus, reduziert die Th17-Aktivität und führt zur Reprogrammierung proinflammatorischer M1-Makrophagen. Insgesamt korreliert ein erhöhter Anteil an Th17-Zellen mit einer schweren Fibrose und mit Herzinsuffizienz.

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Eine weitere Möglichkeit, den Th17-Signalweg zu blockieren, könnte die Gabe eines IL-17-Inhibitors sein. In einem Bericht über eine Patientin mit Psoriasis und diagnostizierter Autoimmunmyokarditis konnte nach Ausschluss anderer klinischer Erkrankungen eine Standardtherapie zunächst keine Erfolge erzielen. Jedoch verbesserte die Gabe eines IL-17-Inhibitors die Psoriasis und die einhergehenden Extrasystolen.

Neue Herausforderungen

In den vergangenen Jahren ist der Einfluss des Mikrobioms auf unterschiedliche Erkrankungen in den Fokus der Wissenschaft gerückt. Indizien zeigen eine Mikrobiom-regulierende Rolle der angeborenen ­Immunsignale, welche die Rekrutierung von Leukozyten vermittelt. Dies wird gestützt durch Befunde von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz, bei denen eine erhöhte Plasmakonzentration an Lipopolysacchariden (LPS), ein Hauptbestandteil der äußeren Zellwand gramnegativer Bakterien, gefunden wurde. So konnten Barin et al. zeigen, dass eine Applikation von Antibiotika in einem Myokarditis-empfänglichen Mausstamm vor der Induktion einer EAM die Anzahl infiltrierender Zellen reduziert und vor kardialer Dysfunktion schützt. Dabei waren ­Th17-assoziierte Signalwege für die Kopplung des ­Mikrobioms und die Regulierung der kardialen Autoimmunität sowie das Remodeling verantwortlich. ­

Ein Vergleich unterschiedlicher EAM-Modelle, diese können viral oder mit kardialem Protein ­induziert werden, zeigt, dass die Suszeptibilität mit einer Th17-­Signatur assoziiert ist. Dieser Effekt basiert auf lymphoiden Zellen des angeborenen Immunsystems des Typs 3 (ILC3), welche v. a. in den Schleimhäuten sitzen und dafür zuständig sind, die Gewebshomöostase aufrechtzuerhalten und eindringende Pathogene zu eliminieren. Diese Zellen sind wichtig für die Rekrutierung von Leukozyten. Mikrobiom-sensitive ILC ­lenken eine inflammatorische Chemotaxis zum ­erkrankten Herzen, sodass es zur Infiltrierung kommt.

Aufgrund der in der Onkologie fortschreitenden Entwicklung und Etablierung zielgerichteter Therapien sind vor allem Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) in den vergangenen Jahren intensiv erforscht worden. Diese Medikamente zeigten auch bei fortgeschrittenen Tumorentitäten vielversprechende Ergebnisse. Im Bereich der Kardio-Onkologie wurden allerdings auch seltene, aber oft schwerwiegende immunvermittelte Nebenwirkungen der ICI-Therapie registriert. Hierbei handelt es sich beispielsweise um eine ­Immuncheckpoint-assoziierte Myokarditis. Mit einer Inzidenz von 0,04 % bis 1,14 % fällt die Prävalenz der Erkrankung zwar gering aus, allerdings zeigt diese mit 25–50 % eine sehr hohe Mortalitätsrate.

Unter Immuncheckpoints versteht man dabei T-Zell-regulierende Signalwege zur Inhibierung der T-Zell-Aktivierung. Dazu zählen v. a. CTLA-4, PD-1 und dessen Liganden PD-L1 bzw. PD-L2. ICI greifen an diesen Checkpoints an und verhindern, dass T-Zellen inaktiviert werden. Die Genese einer ICI-induzierten Myokarditis ist Gegenstand aktueller Forschung. ­Gemeinsame Oberflächenstrukturen von Tumor und Myokard könnten durch Kreuzreaktivität das homologe Muskelantigen angreifen. Histologisch zeigen sich bei ICI-Patienten lymphozytäre Infiltrate im ­Myokard, dabei korreliert die Intensität positiv mit der Anzahl der applizierten CTLA-4-Dosen, aber nicht mit PD-1/PD-L1-Dosen. Bereits Okazaki et al. konnten zeigen, dass in PD-1-defizienten Mäusen spontan eine DCM entsteht und Antikörper gegen kardiales Troponin I (TnI) gebildet werden. Bei ICI-bedingten Nebenwirkungen werden PD-1- und PD-Liganden während der Entzündung hochreguliert.

Während der SARS-CoV-2-Pandemie war schon früh eine myokardiale Schädigung bei COVID-19-Patienten beschrieben worden. Die Genese dieser myokardialen Schädigung wurde einerseits auf Hypoxie-bedingte Myokardschäden, andererseits auch auf eine direkte, viral vermittelte SARS-CoV-2-assoziierte Myokarditis zurückgeführt. Nicht nur die direkte virale Myokarditis, sondern auch eine im Zuge der Pandemiebekämpfung entstandene Myokarditis, die als Nebenwirkung der neu eingesetzten mRNA-Impfstoffe hervorgeht (Abb. 2), wurde beschrieben. Diese seltene Nebenwirkung und die Genese der Vakzin-induzierten Myokarditis ist allerdings weiterhin unklar und Gegenstand aktueller Forschung. Dazu beitragen könnten u. a. auch idiotope Antikörper, die immunogene Regionen (Idiotope) produzierter Antikörper gegen das Virus binden können. Die Antigen-bindende Domäne dieser anti-idiotopen Antikörper kann durch Mimicry dem ursprünglichen Antigen ähneln und damit dieselben Rezeptoren aktivieren wie das initiale Antigen. So werden anschließend pathologische Änderungen vermittelt.

Eine Autoimmunmyokarditis ist eine komplexe multifaktorielle Erkrankung bei der viele, insbesondere zelluläre, Mediatoren beteiligt sind. Neben der genetischen Prädisposition spielen auch Umweltfaktoren eine wichtige Rolle in der Pathogenese. Bislang konnte allerdings kein spezifischer Therapieansatz entwickelt werden, sodass weitere tierexperimentelle Ansätze benötigt werden, um die Erkrankung besser zu verstehen.