Bei der Behandlung von hämatologischen Erkrankungen ist die Stammzelltherapie ein fester Bestandteil. Leider birgt sie viele Risiken und es ist wichtig, diese zu minimieren.
Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (SZT) stellt nach wie vor für viele hämatologische Erkrankungen wie akute Leukämien, myelodysplastische Syndrome, rezidivierte Lymphom-Erkrankungen oder Blutbildungsstörungen wie aplastische Anämie oder schwere Thalassämie die einzige kurative Therapieoption dar. Leider zeigt die allogene SZT auch schwerwiegende Komplikationen und eine hohe therapiebedingte Mortalität von bis zu 30 %. Neben Infektionen stellt insbesondere der Angriff des neuen Spenderimmunsystems auf gesundes Gewebe des Patienten (Graft-versus-Host-Erkrankung, GvHD) eine Hauptkomplikation dar. Neue Entwicklungen in der SZT zielen darauf, die SZT durch neue Medikamente in der Konditionierung wirksamer und verträglicher zu gestalten, das Spenderimmunsystem hinsichtlich GvHD besser zu steuern, Infektionen zu kontrollieren und Rezidive nach der SZT zu verhindern (Abb. 1).
Vor der Übertragung der hämatopoetischen Stamm-zellen des Spenders wird der Patient mit einer intensiven Chemotherapie (Konditionierungstherapie) behandelt, die sowohl die Krankheitskontrolle verbessern soll als auch das Anwachsen der neuen Stammzellen begünstigt. Busulfan ist seit Jahren ein wesentlicher Bestandteil der Konditionierungstherapien. In mehreren Arbeiten wurde kürzlich gezeigt, dass Treosulfan bei ebenfalls guter Wirksamkeit gegen Leukämien weniger Toxizität (Transplantations-assoziierte Mortalität und Non-Relapse-Mortalität) zur Folge hat [1,2] und für einige Patientengruppen auch das Gesamtüberleben verbessern konnte. In einer multinationalen Phase-III-Studie mit 476 AML- oder MDS-Patienten wurde Treosulfan randomisiert gegen Busulfan i. v. jeweils in Kombination mit Fludarabin verglichen. Das event-free survival nach zwei Jahren zeigte mit 64,0 % (Treosulfan) vs. 50,4 % (Busulfan) sowie einer transplantations-assoziierten Mortalität von 12,1 % (Treosulfan) vs. 28,2 % (Busulfan) einen Benefit für Treosulfan.[2] Treosulfan wurde kürzlich zur Konditionierung bei SZT zugelassen.
Der kurative Effekt einer allogenen Stammzelltransplantation hängt wesentlich von der nach der Hochdosistherapie verbleibenden Resterkrankung und dem durch das Spenderimmunsystem lebenslang vermittelten Graft-versus-Leukämie(GvL)-Effekt ab. In der Verbesserung des rezidivfreien Überlebens bei akuten Leukämien nehmen Erhaltungstherapien nach Stammzelltransplantation einen zunehmenden Stellenwert ein. Begünstigend für eine Erhaltungstherapie ist die in der Regel niedrige Leukämielast nach der Hochdosistherapie, sodass diese vergleichsweise mild dosiert werden kann. Da das sich entwickelnde Spenderimmunsystem nach der Stammzelltransplantation aufgrund der Gefahr einer GvHD zunächst medikamentös unterdrückt werden muss, kann frühestens nach drei bis sechs Monaten mit dem Einsetzen des GvL-Effektes gerechnet werden. Dieser Zeitraum kann durch eine Erhaltungstherapie überbrückt werden. Zudem könnte eine Erhaltungstherapie die malignen Zellen so beeinflussen, dass diese durch das Spenderimmunsystem besser erkannt werden können.
Aktuell sind mehrere Substanzklassen als mögliche Erhaltungstherapien in Erprobung. Bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) mit FLT3-Mutation werden aktuell verschiedene FLT3-Inhibitoren geprüft. FLT3-Inhibitoren sind Tyrosinkinaseinhibitoren, welche die FMS-like Tyrosinkinase 3 hemmen. Der Inhibitor Midostaurin wird bereits als Therapiestandard begleitend zur Induktion, Konsolidierung und als Erhaltungstherapie bei FLT3-mutierten AML-Patienten eingesetzt und hat das Gesamtüberleben dieser Patienten verbessert.[3] Allerdings wurde innerhalb der Zulassungsstudie die Gabe von Midostaurin nach allogener Stammzelltransplantation beendet. Eine randomisierte Phase-II-Studie an 60 FLT3-mutierten Patienten untersuchte den Stellenwert von Midostaurin in der Erhaltungstherapie nach allogener Stammzelltransplantation.[4] Hier konnte die Rezidivrate durch Midostaurin auf 11 % im Vergleich zu 24 % im Placeboarm gesenkt werden. Eine weitere randomisierte Studie mit 83 Patienten setzte Sorafenib im Vergleich zu Placebo als Erhaltungstherapie für zwei Jahre ein.[5] Auch hier konnte eine Verbesserung des rezidivfreien Überlebens nach zwei Jahren von 53,3 % in der Placebogruppe auf 85 % in der Sorafenib-Gruppe bei gutem Toxizitätsprofil gezeigt werden. Die Inhibitor Gilteritinib wurde kürzlich in einer randomisierten Phase-III-Studie in dieser Indikation geprüft, hier sind die Ergebnisse allerdings noch ausstehend. Aufgrund der guten Datenlage wird bereits heute empfohlen, FLT3-Inhibitoren auch außerhalb von Studien für die Erhaltungstherapie nach allogener Stammzelltransplantation einzusetzen, eine Zulassung liegt für Deutschland aktuell noch nicht vor.
Eine weitere Substanzklasse für eine potenzielle Erhaltungstherapie stellen die hypomethylierenden Substanzen wie 5-Azacytidine dar. Es konnte gezeigt werden, dass diese Substanzen potenziell Leukämieantigene und HLA-Antigene auf der Leukämiezelle hochregulieren können und somit einen GvL-Effekt positiv beeinflussen könnten. Eine prospektive placebokontrollierte Phase-III-Studie mit 187 Patienten konnte jedoch keinen Unterschied im rezidivfreien oder im Gesamtüberleben zeigen.[6]
Auch Histon-Deacetylasehemmer (z. B. Panobinostat) werden aktuell in der Erhaltungstherapie nach allogener Stammzelltransplantation geprüft. Panobinostat hat eine moderate antileukämische Aktivität und kann immunmodulatorisch wirken und so den GvL-Effekt positiv beeinflussen. Eine Phase-I/II-Studie mit 42 Patienten mit Hochrisiko-AML oder MDS (myelodysplastisches Syndrom) mit einem hohen Anteil an Patienten mit aktiver Leukämie vor einer Stammzelltransplantation (67 %) zeigte ein für diese Hochrisikopatienten sehr gutes Gesamtüberleben von 81 % und ein rezidivfreies Überleben von 85 % nach zwei Jahren.[7] Eine randomisierte Phase-III-Studie mit Panobinostat im Vergleich zu Placebo ist aktuell aktiv rekrutierend.
Für die Auswahl des Stammzellspenders ist eine Kompatibilität im humanen Leukozytenantigen (HLA)-System zwischen Spender und Empfänger maßgeblich. Die HLA-Antigene werden auf Chromosom 6 kodiert und sind mitverantwortlich für die Entstehung einer Graft-versus-Host(GvH)-Reaktion. Die HLA-Antigene werden in je einem Haplotyp von der Mutter und vom Vater vererbt. Entscheidend für die Auswahl eines Spenders ist eine Übereinstimmung in drei HLA-Klasse-I- und zwei HLA-Klasse-II-Antigenen, bei zwei Haplotypen also in insgesamt zehn HLA-Antigenen. Als Spender für die allogene Stammzelltransplantation werden in erster Linie HLA-idente Familienspender (in der Regel Geschwister) oder HLA-kompatible Fremdspender eingesetzt. Hier wird je nach Erkrankung des Patienten eine minimal Übereinstimmung in neun von zehn HLA-Merkmalen akzeptiert.
Je nach ethnischer Zugehörigkeit ist die Verfügbarkeit von HLA-identen oder -kompatiblen Spendern jedoch sehr unterschiedlich. Auch aufgrund der aktuellen Covid-19-Pandemiesituation ist eine rasche Spenderverfügbarkeit infolge von Reisebeschränkungen oder Infektionsgefahr des Spenders häufig kritisch. Deswegen werden immer häufiger haploidente Familienspender, welche mit dem Patienten nur einen HLA-Haplotypen teilen, als Stammzellspender herangezogen. Diese können Geschwister, Eltern oder Kinder sein. Zur Prophylaxe einer GvHD wird bei der haploidenten Stammzelltransplantation entweder eine T-Zell-Depletion des Transplantates ex vivo durchgeführt oder es erfolgt eine Gabe von hochdosiertem Cyclophosphamid nach der Transplantation als erweiterte GvHD-Prophylaxe (Abb. 2).
Für Patienten mit AML konnte in mehreren retrospektiven Analysen gezeigt werden, dass die haploidente Transplantation einer Transplantation mit HLA-kompatiblem Spender nicht unterlegen ist. Beispielsweise wurde an Daten von 1.205 Patienten in erster kompletter Remission, von denen 869 eine Transplantation von einem HLA-identen Geschwisterspender und 336 eine Transplantation von einem haploidenten Familienspender mit Cyclophosphamid als GvHD-Prophylaxe erhielten, kein Unterschied im Gesamtüberleben, der Rezidivrate, der Non-Relapse-Mortalität und der Rate an akuter GvHD gesehen.[8] Die Rate an chronischer GvHD war bei den haploident transplantierten Patienten sogar niedriger als bei den Patienten, mit einem identen Geschwisterspender. Ähnliche Ergebnisse wurden auch an einer großen Kohorte von älteren Patienten > 60 Jahre mit unterschiedlichem Remissionsstatus der AML, dosisreduzierter Konditionierung und Cyclophosphamid als GvHD-Prophylaxe bei den haploident transplantierten Patienten beobachtet.[9]
Auch bei den Hodgkin-Lymphomen und Non-Hodg-kin-Lymphomen wurde in mehreren retrospektiven Analysen eine Nichtunterlegenheit der haploidenten Transplantation bestätigt.[10] Allerdings gibt es noch keine Empfehlung, die haploidente Transplantation einer Transplantation mit einem HLA-kompatiblen Spender vorzuziehen. Die haploidente Transpantation bleibt somit eine Option für Patienten, für die nicht zeitnah ein geeigneter HLA-kompatibler oder HLA-identer Spender zur Verfügung steht.
Bei den benignen hämatologischen Erkrankungen wie der schweren aplastischen Anämie (SAA) wird kein GvL-Effekt benötigt. Hier wird die Heilung der Erkrankung durch den Ersatz des erkrankten Knochenmarks bewirkt. Somit ist bei Patienten
Um GvHD zu verhindern, werden Kombinationen aus Antikörpern (z. B. Antithymozytenglobulin) und T-Lymphozyten hemmenden Substanzen wie Calcineurin-Inhibitoren, Mycophenolat-Mofetil oder MTX genutzt. Im Zuge der haploidenten Transplantation wurde Cyclophosphamid nach der Transplantation (z. B. an Tag +3 und +4) erfolgreich eingeführt. Zunehmend mehren sich Studien, die den Einsatz von Cyclophosphamid nach der Transplantation auch für andere Spender zeigen und z. B. bei HLA-identer Knochenmarktransplantation weitere Immunsuppressiva einsparen könnten.[13, 14, 15]
Weitere neue Ansätze wie der prophylaktische Einsatz von Integrin-Antikörpern (z. B. Vedolizumab ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03657160) zur Vermeidung einer schweren gastrointestinalen GvHD werden in Phase-III-Studien geprüft.
Kommt es dennoch nach der Transplantation zu einer GvHD, die nicht auf die Standardtherapie mit Steroiden anspricht, sind aktuell neue Ansätze verfügbar, die verschiedene Zytokine wie Interleukine und Signaltransduktionskaskaden im Zusammenspiel der Immunzellen adressieren. JAK1- und JAK2- Inhibitoren, die die Funktion von T-Zellen und Antigen-präsentierenden Zellen beeinflussen, zeigen in aktuellen Studien vielversprechende Ansprechraten, sowohl bei akuter als auch chronischer GvHD.[16, 17] 59 Patienten mit Steroid-refraktärer GvHD zeigten nach sechs Monaten ein Gesamtüberleben von 79 % (akute GvHD) und 97 % (chronische GvHD) im Vergleich zu historischen Kontrollen mit ca. 50 % erwarteten Überleben, sowie überzeugende Ansprechraten mit 81,5 % Overall-Response-Rate, darunter 46,3 % mit kompletter Remission der GvHD.[18]
Ibrutinib als BTK-Inhibitor adressiert sowohl T- als auch B-Lymphozyten und wurde von der FDA zur Behandlung der Steroid-refraktären Darm-GvHD nach den Daten einer Phase-II-Studie an 42 Patienten zugelassen.[19, 20]
Die ROCK-Inhibitoren hemmen die Rho-assoziierte Kinase 2 und vermindern IL-17- und IL-21-Produktion, was eine Verschiebung der T-Helferzell-Antwort von proinflammatorischen IL-17-Zellen hin zu regulatorischen T-Zellen bewirken soll (Abb. 3).[21, 22]
Virusinfektionen und Reaktivierungen treten unter Immunsuppression nach SZT häufig auf. Engmaschiges Monitoring sowie präemptive Therapie mit Virustatika konnten die Morbidität bereits deutlich senken, stellen jedoch mit stationären Aufenthalten des Patienten eine Einschränkung in der Lebensqualität sowie eine hohe Belastung für das Gesundheitssystem dar und verursachen eine Toxizität für Knochenmark und Nierenfunktion. Mit Letermovir als Inhibitor des Terminase-Komplexes steht ein neuer Wirkansatz in der Bekämpfung des Cytomegalovirus (CMV) zur Verfügung. Letermovir konnte in der Prophylaxe für CMV-positive Patienten (n= 565) nach allogener SZT die Rate an CMV-Reaktivierungen überzeugend senken (Woche 24 nach SZT 37,5 % vs. 60,6 %), ohne relevante Toxizitäten zu zeigen und wurde in dieser Indikation zugelassen.[23]
Die Autorin
Dr. med. Eva Maria Wagner-Drouet
Fachärztin Innere Medizin, Schwerpunkt Hämatologie und internistische Onkologie
Leiterin der Stammzelltransplantation, Oberärztin
eva.wagner@unimedizin-mainz.de
Die Autorin
Dr. med. Beate Hauptrock
Fachärztin für Innere Medizin und
Hämatologie und Onkologie
Stellv. Leiterin der Stammzelltransplantation, Oberärztin
Beate.Hauptrock@unimedizin-mainz.de
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