Neben der Immuntherapie, die mittlerweile auch bei anderen Tumorentitäten ihren Zugang erhalten hat, ist die zielgerichtete Therapie ein wesentlicher Grundstein in der täglichen Therapie des fortgeschrittenen Melanoms. Im adjuvanten Setting wurde der Einsatz von Interferon vielerorts bereits gänzlich aufgegeben und auch hier finden diese neuen Substanzklassen seit zwei Jahren ihren Einsatz und stellen die Therapeuten vor noch nie da gewesene Möglichkeiten – zweifelsohne aber auch Herausforderungen.

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Diagnostik maligner Melanome

Das Hautkrebsscreening ist weiterhin das wesent­liche Verfahren in der Diagnostik des malignen Melanoms. Mediziner, die diese Methode der Diagnostik einsetzen, sollten über eine Weiterbildung und Übung in der Anwendung der Auflichtmikroskopie (Dermoskopie) verfügen.

In Deutschland gilt seit Juli 2018 die offizielle Empfehlung zur regelmäßigen Früherkennungsuntersuchung auf Hautkrebs alle zwei Jahre ab dem 35. Lebensjahr. Die Kosten werden von den Krankenkassen erstattet. Neben dem etablierten Verfahren der Auflichtmikroskopie gibt es weitere bildgebende Verfahren wie die konfokale Laser­scanning­mikros­kopie und die Impedanzspektroskopie in der erweiterten Diagnostik. Oft lässt sich das Melanom bereits klinisch – ohne jedwedes Hilfsmittel – diagnostizieren. Wenn im Zuge eines Hautkrebsscreenings oder auch zufällig bei einer klinischen Untersuchung der Verdacht auf das Vorliegen eines malignen Melanoms erhoben wird, soll immer die anschließende Exzision zur histologischen Sicherung in toto erfolgen. Wenn sich der klinische Verdacht eines Melanoms feststellen lässt, ist zeitgleich eine obligate Inspektion des gesamten Integumentes zu erheben. Bei der Untersuchung sollte zudem der Fokus auf der ­Palpation der Primariusregion sowie des regionären Lymphabflussgebiets und der Lymphknotenstationen liegen, sodass ggf. schon klinisch Metastasen detektiert werden können. Bei Tumoren ab 1 mm vertikaler Tumor­dicke soll eine Schildwächter-Lymph­knoten-Exzision im Abflussgebiet des Primärmelanoms durchgeführt werden. Sollte sich klinisch der Verdacht auf eine Metastasierung ergeben, z. B. durch tastbare Lymphknoten im Bereich des Lymph­abfluss­ge­bietes oder der Schildwächter-Lymphknoten befallen sein, ist eine bildgebende Diagnostik, Computertomografie des Thorax und Abdomens (vorzugsweise PET-CT) und eine Magnetresonanztomografie des Schädels folglich angezeigt.

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Immuncheckpoint-Inhibitoren

Mit der Zulassung von Ipilimumab im Jahr 2011 wurde erstmals eine Immuntherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen, d. h. metastasierten oder nicht resezierbaren malignen Melanoms in der Dermato-Onkologie etabliert. Ipilimumab ist ein CTLA-4-Immuncheckpoint-Inhibitor, der die vom CTLA-4-Signalweg induzierten inhibitorischen Signale auf die T-Zellen blockiert. Dadurch erhöht sich die Anzahl der tumorreaktiven T-Effektor­zellen, die den Tumor im Folgenden direkt attackieren können. Die Gabe von Ipilimumab erfolgt insgesamt vier Mal, mit einer Dosis von 3 mg/kg KG alle drei Wochen.

Nach vier Jahren kam 2015 das Präparat Nivolumab auf den europäischen Markt. Nivolumab war der erste zugelassene PD-1(Programmed Cell Death-1)-Inhibitor, der in der Erstlinientherapie eingesetzt werden konnte. Die Zulassung von Nivolumab durch die Europäische Kommission beruhte auf den Ergebnissen der beiden Phase-III-Studien CheckMate-066 und CheckMate-037. In der CheckMate-066 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit der Therapie mit Nivolumab (3 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen; n = 210) mit einer Chemotherapie mit Dacarbazin (1.000 mg/m² alle drei Wochen; n = 208) bei Patienten mit therapienaivem, fortgeschrittenem Melanom verglichen. Es zeigte sich ein klarer Überlebensvorteil für die PD-1-­Blockade: Die 1-Jahres-Überlebensrate betrug unter Nivolumab 73 % im Vergleich zu 42 % unter Dacarbazin. Ferner wurde die Behandlung unter Nivolumab seltener abgebrochen. Insgesamt traten weniger therapiebedingte unerwünschte Ereignisse vom Grad 3/4 auf (11,7 vs. 17,6 %). Die aktuell zugelassene Dosierung erfolgt mit 240 mg alle zwei Wochen oder alternativ mit 480 mg alle vier Wochen, sodass zwei Schemata zur Verfügung stehen.

Ebenfalls im Jahr 2015 erfolgte die Zulassung von Pembrolizumab. Auch Pembrolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der die Interaktion zwischen PD-1 und dessen Liganden PD-L1 und ­PD-L2 blockiert. Durch die Bindung an den PD-1-­Rezeptor und die Blockierung der Interaktion mit den Rezeptor-Liganden kann Pembrolizumab die körpereigene Anti-Tumor-Immunantwort reaktivieren. In der Studie Keynote-006 wurde die Wirkung von Pembrolizumab gegenüber Ipilimumab verglichen. Die Ansprechrate im Pembrolizumab-Arm lag bei 36–37 %, die Tumorkontrolle bei 52 %. Zwei Dosierungsschemata für den Einsatz von Pembrolizumab ermöglichen ebenfalls eine Flexibilität in der Behandlung: entweder 400 mg alle sechs Wochen oder 200 mg alle drei Wochen.

Die beiden PD-1-Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab zeigen gegenüber der Ipilimumab-Monotherapie ein deutlich höheres Therapieansprechen sowie ein verbessertes progressionsfreies und auch Gesamtüberleben. Darüber hinaus ist jedoch zu berücksichtigen, dass sich die Toxizität beim Einsatz einer PD-1-Inhibitor-Monotherapie deutlich geringer als bei der Gabe von Ipilimumab darstellt. Die Phase-III-Studie CheckMate-067 mit 945 therapienaiven Patienten mit nicht resektablem metastasiertem Melanom verglich zusätzlich zur Nivolumab-Ipilimumab-Kombination auch die Nivolumab- mit der Ipilimumab-Monotherapie. Die Kombinationstherapie zeigte eine Ansprechrate von 57,5 %. Mit 11,5 Monaten lag das mediane Gesamtüberleben in der Kombinationsgruppe höher als im Vergleich zu 6,9 im Placeboarm. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug unter Nivolumab 22,3 Monate sowie unter Ipilimumab 14,4 Monate.

So revolutionär der Einsatz der Immuntherapeutika und die dazugehörigen Studiendaten auch sind, so stellen sie ihre Therapeuten dennoch auch vor die Herausforderung des Managements multipler, zum Teil starker Nebenwirkungen (Grad 3–4, Common Toxicity Criteria). Der Einsatz von Checkpoint-Inhibi­toren kann durch die Infiltration von Immunzellen in gesundes Gewebe starke Nebenwirkungen im Sinne einer immunvermittelten Erkrankung in nahezu jedem Organ auslösen: Haut, Gastrointes­tinaltrakt, Lunge, Niere, Leber, Auge, endokrine Organe und zentrales Nervensystem. Entscheidend für das Erkennen einer immunvermittelten Nebenwirkung sind neben der Anamnese die körperliche Untersuchung sowie eine breite Labordiagnostik und der Einsatz bildgebender Verfahren. Die meisten Nebenwirkungen treten zeitnah, d. h. innerhalb von drei bis sechs Monaten nach Einleitung der Immuntherapie auf, also im Sinne akuter Nebenwirkungen (< 90 Tage nach Therapiebeginn). Dennoch kann es auch erst Jahre später zum Auftreten von Nebenwirkungen – sogenannten chronischen (eher verzögerte?) Nebenwirkungen, d. h.  > 90 Tage nach Therapiebeginn – kommen. Betreuende Ärzte sollten demzufolge auch noch nach langer Zeit an einen potenziellen Zusammenhang denken und abklären

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Zielgerichtete Therapien

Die zielgerichteten Therapien haben ebenso innerhalb kürzester Zeit einen zentralen Stellenwert in der Therapie des metastasierten Melanoms eingenommen. Die Kombination aus einem BRAF- und einem MEK-Inhibitor stellen heute den Therapiestandard der zielgerichteten Therapie des BRAF-mutierten Melanoms dar. Der MAP-Kinase-Signalweg ist ein mehrstufiger Signaltransduktionsweg der MAP-Kinasen (Mitogen-aktivierte Protein-Kinasen). Diese sind u. a. an der Regulation des Zellwachstums beteiligt. Negative Feedback-Mecha­nismen verhindern eine übermäßige Aktivierung. BRAF-Mutationen führen allerdings zur Entkopplung von diesen Mechanismen und dementsprechend zum unkontrollierten Zellwachstum. Durch die Bindung von BRAF- und MEK-Inhibitoren kann eine Hemmung induziert werden. Klinische Studien zeigten, dass die Kombination eines BRAF- und MEK-Inhibitors das Auftreten sekundärer Resistenzen verzögert und die Wirksamkeit der Therapie erhöht (vs. BRAF-Monotherapie). Aktuell stehen für die BRAF-/MEK-Inhibition drei unterschiedliche Kombinationen zur Verfügung: Dabrafenib und Trametinib, Vemurafenib und Cobimetinib sowie Encorafenib und Binimetinib.

Vemurafenib wurde im Jahr 2012 als erster BRAF-Inhibitor in Deutschland zugelassen. Die Phase-III-Studie coBRIM untersuchte die Kombination aus Vemurafenib und dem MEK-Inhibitor Cobimetinib im Vergleich zur Monotherapie mit Vemurafenib bei therapienaiven Patienten mit BRAF-Mutation. Das mediane Overall survival (OS) der Kombination aus Vemurafenib und Cobimetinib lag bei 22,3 Monaten vs. 17,4 Monaten für die Monotherapie mit Vemurafenib.

In der Phase-III-Studie COMBI-d wurde Dabrafenib vs. Dabrafenib und Trametinib verglichen, sowie in der COMBI-v-Studie Vemurafenib vs. selbiger Kombinationstherapie. In der COMBI-d-Studie lebten nach zwei Jahren noch 52 % der Patienten im Kombinations- vs. 43 % im Monotherapiearm, nach drei Jahren 44 % vs. 32 %. Die zuletzt veröffentlichten Langzeitdaten dieser Kombinationstherapie zeigten eine 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 34 %.

Die Zulassung der Präparate Encorafenib und Binimetinib erfolgte vor zwei Jahren. Im Zuge der Zulassungsstudie COLUMBUS konnte eine Ansprechrate von 63 % und ein medianes Gesamtüberleben von 14,9 Monaten aufgezeigt werden.

Die Nebenwirkungen dieser drei Kombinationstherapien stellen sich insgesamt sehr heterogen dar. Hauttoxizitäten z. B. im Sinne von disseminierten makulopapulösen oder akneiformen Exanthemen sind die am häufigsten unter BRAF-Inhibitor-Therapien auftretenden unerwünschten Nebenwirkungen und in ihrer Ausprägung zumeist leicht bis mittelgradig. Unter der Therapie mit Vemurafenib können eine erhöhte Photosensitivität und Arthralgien auftreten. Dabrafenib geht vermehrt mit Pyrexien einher. Unter dem Einsatz von MEK-Inhibitoren treten vor allem Diarrhoen, periphere Ödeme, ­Fatigue, Nausea und Emesis auf.

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Onkolytische Viren beim fortgeschrittenen malignen Melanom

Seit 2016 ist Talimogen Iaherparepvec (T-Vec), ein onkolytisches Medikament, das in lokale Melanommetastasen appliziert wird, in Deutschland zugelassen. Es handelt sich hierbei um ein genetisch modifiziertes Herpes-simplex-Virus vom Typ 1. Die Wirkung erfolgt nach der Applikation in die Tumorzelle durch eine Replikation des Virus. In der Folge kommt es zur Freisetzung vom Granulozyten-Monozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor. Durch diese Ausschüttung wird eine Stimulation des körpereigenen Immunsystems induziert. Dies lässt schlussfolgern, dass neben der lokalen Wirkung auch eine systemische erfolgt. In der Phase-III-Studie OPTiM konnte eine komplette Remission in 47 % der injizierten Läsionen erreicht werden, sowie eine Reduktion um > 50 % in 64 %. In nicht lokal behandelten Metastasen konnte ebenfalls eine Verkleinerung bei 34 % der Studienpopulation aus dem T-Vec-Arm nachgewiesen werden.

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Adjuvante Therapie des malignen Melanoms

Allgemein ist Interferon-αals das Medikament aus der adjuvanten Therapie des malignen Melanoms bekannt. Den Einsatz der Interferon-Therapie im adjuvanten Setting haben die meisten Dermato-Onkologen bereits hinter sich gelassen – und verordnen nunmehr auch Immun- und zielgerichtete Therapien im Stadium III. In frühen Stadien ist die Prognose beim malignen Melanom insgesamt als sehr gut zu beurteilen: im Stadium I überleben 98 % der Patienten fünf Jahre, im Stadium II sind es 90 %. Bei lokoregionärer Metastasierung sind Rezidive nach vorheriger Operation jedoch häufiger. Zur adjuvanten Therapie des Melanoms im Stadium III stehen Nivolumab und Pembrolizumab sowie die zielgerichtete Therapie mit der Kombination aus dem BRAF-Inhibitor Dabrafenib und dem MEK-Inhibitor Trametinib beim BRAF-V600-mutierten Melanom über die Dauer von zwölf Monaten zur Verfügung.

Seit zwei Jahren ist Nivolumab als Therapie im Stadium III und Stadium IV – nach vollständiger vorheriger lokoregionärer Resektion – zugelassen. Im Vergleich von Nivolumab vs. Ipilimumab zeigte die CheckMate-238-Studie einen signifikanten Vorteil beim rezidivfreien Überleben zugunsten der Behandlung mit Nivolumab. Insgesamt 906 Melanom-Patienten erhielten nach einer vorherigen Komplettresektion eine Therapie mit Nivolumab

(3 mg/kg alle zwei Wochen) oder Ipilimumab (10 mg/kg alle drei Wochen für vier Dosen, danach alle zwölf Wochen). Die Therapiedauer erfolgte bis zu zwölf Monate. Bis auf das Stadium IIIA wurden Melanom-Patienten in den Risiko-Stadien IIIB, IIIC oder IV eingeschlossen. Die rezidivfreie 12-Monats-Überlebens­rate nach einem Follow-up von 18 Monaten lag bei 70,5 % vs. 60,8 % zum Vorteil von der Therapie mit Nivolumab. Grad-3- und Grad-4-Nebenwirkungen traten im Ipilimumab-Arm bedeutend häufiger auf (45,9 % vs. 14,4 %). Die Abbrüche der Ipilimumab-Studienpopulation lagen bei 42,6 % und fielen im Vergleich zu 9,7 % im Nivolumab-Arm deutlich geringer aus. In der zweiten Studie KEYNOTE-054 wurde Pembrolizumab 200 mg vs. Placebo verglichen. Eingeschlossen wurden Patienten im Stadium IIIA, die im Stadium N1a einen Metastasen-Mindestdurch­messer im betroffenen Lymphknoten von > 1 mm hatten, und Patienten im Stadium IIIB und IIIC, die keine In-transit-Metastasen aufzeigten. Das rezidivfreie Überleben für Patienten, die mit Pembro­lizumab behandelt wurden, lag bei 71,4 % nach 18 Monaten und bei 53,2 % im Placeboarm.

In der Phase-III-Studie COMBI-AD wurde die zielgerichtete Kombinationstherapie mit den BRAF-/MEK-Inhibitoren Dabrafenib und Trametinib auch in der Adjuvanz gegen zwei gematchte Placebos randomisiert und analysiert. Es wurden Melanom-Patienten im HochrisikoStadium IIIA, IIIB oder IIIC bis zu einer Dauer von zwölf Monaten mit Dabrafenib plus Trametinib oder Placebo behandelt. Der primäre Endpunkt war das rezidivfreie Überleben. Im Ergebnis konnte das rezidivfreie Überleben mit der Kombinationstherapie um 51 %, das fernmetastasenfreie Überleben um 47 % und das Gesamtüberleben um 43 % signifikant verbessert werden. Die Studie hat unter allen neuen Studien zur adjuvanten Therapie das längste Follow-up (44 Monate) und ist die erste, die eine Verbesserung des Gesamtüberlebens nachweisen konnte.

Insgesamt muss der Einsatz einer adjuvanten Therapie detailliert mit dem Patienten besprochen und mögliche Risiken sowie erwünschte Nebenwirkungen gegen den potenziellen Nutzen abgewogen werden – insbesondere Patienten im Stadium IIIA, die eine bessere Prognose als jene im Stadium IIC haben.