Moderne Therapien bei systemischen Bindegewebserkrankungen +++ Darm-Gelenk-Achse unterstützen +++ Neue Behandlungsansätze bei Gelenkentzündungen +++ COVID-19-Impfung bei Rheuma +++ Rheumatherapie mit Januskinase-Inhibitor: Licht und Schatten bei Tofacitinib +++ Juvenile idiopathische Arthritis: Teamorientierte Behandlung notwendig +++ Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren: Krebstherapie benötigt intaktes Mikrobiom
Systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Kollagenosen bergen das Risiko für lebensbedrohliche Organschäden, so Prof. Dr. med. Matthias Schneider (Düsseldorf). Durch eine leitliniengerechte, Treat-to-Target-Behandlung wird eine Remission erreicht, bevor Begleiterkrankungen auftreten können. Das gelingt jedoch nur bei 25–30 % der Patienten. Für alle anderen sind die neuen Therapiekonzepte gedacht, die zum Teil aus der Onkologie stammen. Etwa der monoklonale Antikörper Daratumumab, der die Zahl Autoantikörper bildender Plasmazellen verringert und 2020 zum ersten Mal erfolgreich bei zwei Patienten mit Lupus eingesetzt wurde. Aktuell befinden sich zwei Substanzen in der Zulassung: Anifrolumab, ein Antikörper gegen den Interferon-1-Rezeptor, der 15 % Zugewinn an Krankheitskontrolle bei SLE zeigte, sowie der Karzinogeninhibitor Voclosporin, der bei Lupus nephritis geprüft wurde. Doch grundsätzlich fehlen weiterhin Surrogatmarker für eine Differenzialindikation der Therapeutika. Neu ist auch Nintedanib, das bei der Fibrosierung der Organe eine Rolle spielen könnte. Weltweit erstmalig wurde in Erlangen mit CAR-T-Zellen behandelt, ergänzte Prof. Dr. med. Georg Schett, und zwar eine junge SLE-Patientin mit schwerem Verlauf und Nichtansprechen. Die chimären Antigenrezeptor-T-Zellen wurden isoliert, mit CD-19 modifiziert und injiziert. Im Körper zerstören sie die B-Zellen, die zentral für den Krankheitsprozess sind, und vermehren sich. Seit sechs Monaten ist die Patientin komplett gesund.
Der Zusammenhang zwischen Darm und Erkrankung ist bei der rheumatoiden Arthritis gegeben, ebenso bei Morbus Bechterew, berichtete Prof. Dr. med. Georg Schett (Erlangen). Schon früh im Krankheitsverlauf komme es zu Störungen der Barrierefunktion, welche die Entzündung stimulieren. Über aufgelöste Tight Junctions wandern die Immunzellen dann ins Gelenk. Welchen Einfluss hat die Ernährung? Ein wichtiger Faktor sind Faserstoffe, die durch die Darmbakterien zu kurzkettigen Fettsäuren abgebaut werden. Diese unterstützen die Darmbarriere. Wie Studien zeigten, wirkt sich eine faserreiche Ernährung günstig auf die rheumatoide Arthritis aus, die Entzündung verbessert sich, ebenso die Knochenresorption. Daher ist eine Ernährungsberatung adjuvant zur Rheumatherapie empfehlenswert, wobei die Ernährung immer ausgewogen und maßvoll sein sollte. Wichtig dabei sind die ungesättigten Fettsäuren, die die Lipoproteine günstig beeinflussen und damit auch das kardiovaskuläre Risiko beim Rheumatiker.
Eine effiziente Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) beginne mit der frühen Diagnose, erläuterte der Präsident der DGRh, Prof. Dr. med. Andreas Krause (Berlin), dadurch könne eine Remission mit Beschwerdefreiheit erreicht und die Krankheit kontrolliert werden. Klassischerweise wird RA mit Methotrexat oder TNF-α-Blockern behandelt. Ebenso wirksam, aber leichter einzunehmen, sind die neuen oralen Januskinase-Inhibitoren (JAKi). Auch wenn die Verträglichkeit problematisch sei, werde mit JAKi eine stabile Remission erzielt, ohne Entzündungsaktivität, mit Funktionserhalt und Begleiterkrankungen würden verhindert. In dieser Situation fragen die Patienten oft, ob die Medikamente abgesetzt werden können. Eine schrittweise Reduktion auf die Hälfte der Dosis sei nach sechs Monaten Remission unter engmaschiger Kontrolle möglich. Ein komplettes Absetzen führe jedoch zu einer Reinflammation der Entzündung. Die für Psoriasis-Arthritis typische Entzündung der Sehnenansätze wird mit einer gezielten Blockade von TNF-α und IL-17 und vor allem IL-23 behandelt. Bei Spondyloarthritis sind die IL-17-Blockade und JAKi neu, auch hier sollte nur schrittweise deeskaliert werden. IL-17-Blocker sind sehr verträglich, bei JAKi ist dagegen das Risiko für Gürtelrose, koronarer Herzkrankheit und Tumoren erhöht. Verordnet werden die neuen Biologika leitliniengerecht nach medizinischer Notwendigkeit und Kontraindikationen.
Knapp ein Fünftel aller Ärzte bietet ihren Patienten neue Kommunikationsformen an, und 30 % der Patienten stufen die Video- oder Telefonsprechstunde als sinnvoll ein, erklärte Dr. med. Martin Krusche (Hamburg). Ältere Patienten und solche mit erhöhter Krankheitsaktivität sollten jedoch persönlich bei Ärzten vorstellig werden und Angehörige oder Pflegende sollten auch persönlich unterstützt werden. Digitale Gesundheitsanwendungen (DiGA) sowie die Nutzung von elektronischen Monitoring-Technologien (Wearables) rücken ebenso immer mehr in den Fokus. Bisher steht noch keine Rheuma-spezifische, durch das Gesundheitsministerium geförderte DiGA zur Verfügung, das Interesse und die Nutzungsbereitschaft der Betroffenen ist jedoch groß. Apps zu Komorbiditäten sind bereits verfügbar und lassen sich nach der Diagnose auch rezeptieren. Wearables wie Smartwatches eignen sich für Patienten mit rheumatoider Arthritis und Spondyloarthritis. Disease-Scores erkennen Krankheitsschübe, monitorieren und optimieren zielgerichtete Therapien. Möglicherweise sind das die neuen digitalen Biomarker, so Krusche.
Rheuma ist oft mit Begleiterkankungen assoziiert, die das Risiko für eine Corona-Infektion erhöhen, so Kongresspräsident Prof. Dr. med. Georg Schett (Erlangen). Das gilt ebenso für die Kortisonbehandlung bei erhöhter Krankheitsaktivität. Demgegenüber sei die COVID-19-Impfung auch für Rheuma-Patienten gut wirksam und sicher, doch die Ansprechraten seien niedriger. Generell ist die Wahrscheinlichkeit für ein Impfversagen höher. Da etwa jeder zehnte Patient keine vollständige humorale Antwort ausbildet, ist in diesen Fällen eine Auffrischungsimpfung sinnvoll. Diese wird allerdings nicht von der STIKO empfohlen. Auch unter Methotrexat und dem B-Zell-depletierenden Antikörper Rituximab ist die Impfantwort geringer, sodass auch hier der Impfschutz überprüft werden sollte.
Einerseits ist der Januskinase(JAK)-Inhibitor Tofacitinib nun auch zur Therapie von Kindern und Jugendlichen mit rheumatoider Arthritis (RA) zugelassen. Andererseits wurde kürzlich ein Rote-Hand-Brief zum Einsatz des Wirkstoffs bei Senioren veröffentlicht. Gehen Risiken mit einer Tofacitinib-Therapie einher?
Vor Kurzem wurde der JAK-Inhibitor Tofacitinib von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) zur Behandlung der polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) und der juvenilen Psoriasis-Arthritis zugelassen. Welche Bedeutung dieser Wirkstoff im Vergleich mit den anderen zugelassenen Biologika für den therapeutischen Alltag zukommt, bleibe jedoch noch unklar, weil es noch keine vergleichenden Daten für Kinder gebe, so die Pädiaterin Prof. Dr. med. Kirsten Minden (Berlin). Zumindest verglichen mit den Zulassungsstudien der sieben zugelassenen Biologika sei das Therapieansprechen bei JIA aber vergleichbar.
MACE und Tumoren unter Tofacitinib?
Zum Rote-Hand-Brief zu Tofacitinib im Juli 2021 äußerte sich Prof. Dr. med. Hendrik Schulze-Koops (München). Die dem Rote-Hand-Brief zugrunde liegende Nichtunterlegenheitsstudie ORAL Surveillance war eine große (n = 4 362), randomisierte, aktiv kontrollierte klinische Prüfung (RCT) zur Sicherheit von Tofacitinib im Vergleich zu einem TNF-α-Inhibitor bei RA. Die Probanden waren 50 Jahre oder älter und wiesen mindestens einen zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor auf. Die Nichtunterlegenheit von Tofacitinib konnte nicht bestätigt werden: Bei den RA-Patienten wurde eine erhöhte Inzidenz von Myokardinfarkten und von malignen Erkrankungen (v. a. Lungenkrebs und Lymphome) unter Tofacitinib im Vergleich zum TNF-α-Inhibitor beobachtet. Bei Patienten über 65 Jahre, die gegenwärtig rauchen oder früher geraucht haben oder andere kardiovaskuläre Risikofaktoren aufweisen, sowie bei Patienten mit Risikofaktoren für maligne Erkrankungen sollte Tofacitinib deshalb nur eingesetzt werden, wenn es keine geeigneten Therapiealternativen gibt.
Zu den bisherigen Sicherheitsdaten zu Tofacitinib stellte Schulze-Koops klar, dass von weltweit über 360 000 allein mit diesem JAK-Inhibitor behandelten Patienten über 7 000 in RCT eingeschlossen waren. Alle Metaanalysen, Registerdaten oder klinischen Entwicklungsprogrammen von Tofacitinib hätten keine Signale für schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) oder solide Tumoren gezeigt. Ein Grund könnte sein, dass durch strenge Selektion der RCT-Studienpopulation die in der Studie ORAL Surveillance beobachteten Patienten gar nicht vorkamen. Zu klären sei jetzt u. a. die Reproduzierbarkeit der Ergebnisse der ORAL-Surveillance-Studie, wie sich die beschriebenen Risiken unter anderen JAK-Inhibitoren oder konventionellen Disease-modifying drugs (csDMARD) darstellen und ob diese Risiken nur bei Hochrisikopatienten bestehen?
Abschließend betonte Schulze-Koops, dass „wir gut beraten sind, unsere Patienten jetzt auf dem Boden der Daten des Rote-Hand-Briefes zu informieren und auch sehr genau über die individuellen Risiken aufzuklären“.
Symposium „State of the Art: Rheumatoide Arthritis und JIA im Fokus“ (Veranstalter: Pfizer Pharma GmbH)
Die juvenile idiopathische Arthritis stellt eine Gruppe heterogener chronischer Erkrankungen dar. Wichtig sind eine frühzeitige Identifikation und eine gezielte Therapie, um chronische Gelenkschäden zu vermeiden. Dabei erweist sich eine Kombination von medikamentösen und physikalischen Maßnahmen als sinnvoll.
Eine besondere Versorgungsherausforderung bei Kindern und Jugendlichen sind rheumatische Erkrankungen, stellte der niedergelassene Kinderarzt Dr. med. Patrick Muzzolini (Kulmbach) fest. Die häufigste chronisch-entzündlich rheumatische Erkrankung dieser Altersgruppe ist die sehr heterogene Gruppe der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) mit rund 15 000 betroffenen Kindern unter 16 Jahren, inklusive einer Reihe von Subtypen (z. B. systemische (S)JIA, enthesitis-assoziierte Arthritis oder juvenile Psoriasis-Arthritis). Wegen der oft unspezifischen Symptomatik, u. a. geschwollene Knie, oft aber auch ohne klare Gelenkbeteiligung, stelle sich in der pädiatrischen Praxis dann die Frage, was bei einem Verdacht auf eine dieser eher seltenen rheumatologischen Erkrankungen zu tun ist, so Muzzolini. Je nach Akuität der Symptomatik könne eine sofortige stationäre Abklärung und Behandlung notwendig sein, in anderen Fällen reiche evtl. ein telemedizinisches Expertenkonsil über PädExpert (www.paedexpert.de) des Berufsverbandes der Kinder- und Jugendärzte (BVKJ). Bei bestehenden Vordiagnosen erfolge eine direkte Überweisung an einen Kinderrheumatologen. Pädiater sollten bei Patienten mit unspezifischer Symptomatik immer auch an ein rheumatisches Geschehen denken und eine frühzeitige Überweisung zu Spezialisten veranlassen.
Medikamentöse und physikalische Therapien
Die JIA stellt sich oft als sehr komplexe Erkrankung dar. Eine teamorientierte Behandlung sei daher unbedingt empfehlenswert, wobei medikamentöse und physikalische Therapien gleich wichtig sind, betonte der Kinderrheumatologe Dr. med. Frank Dressler (Hannover). Auch aus seiner Sicht ermöglichen es nur eine frühe Diagnose und eine frühe gezielte Therapie, Folgeschäden zu vermeiden. Die medikamentöse Therapie basiert auf dem Einsatz von nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR; in der Pädiatrie oft Naproxen), Immunsuppressiva (Methotrexat), Glukokortikoiden (begrenzt) und Biologika. Zu den Biologika zählen TNF-α-Blocker wie Etanercept, Adalimumab oder Golimumab, die IL-1-Rezeptorantagonisten Anakinra oder Canakinumab, der IL-6-Inhibitor Tocilizumab und der Kostimulationsblocker Abatacept.
Bei Patienten mit systemischer JIA stehen vor allem IL-1- und IL-6-Blocker im Vordergrund. Der Einsatz von Canakinumab könne z. B. den Gebrauch systemischer Cortisone unnötig machen oder zumindest stark reduzieren, betonte Dressler mit Bezug auf neueste Studiendaten. Zudem zeigte Canakinumab in einer Open-Label-Verlängerungsstudie über fünf Jahre anhaltende Wirksamkeit in der Behandlung der SJIA. Die Anwendung von Canakinumab erfolgt durch einmalige Injektion alle vier Wochen. In vielen Fällen kann diese Therapie entsprechend des oft sistierenden Krankheitsverlaufs einige Jahre später beendet werden.
Bei der für JIA-Patienten wichtigen Sporttherapie steht gelenkschonender Sport (Schwimmen, Fahrradfahren, Reiten) im Vordergrund, ergänzte Dressler.
Pressegespräch „Behandlung junger Rheuma-Patienten verbessern: Interdisziplinäre Zusammenarbeit von Pädiatern und Rheumatologen am Beispiel der SJIA, LPsA & ERA“ (Veranstalter: Novartis Pharma GmbH)
Ob ein Tumorpatient auf eine Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren anspricht, hängt auch vom Mirkrobiom ab. Damit stellt sich auch die Frage nach einer Antibiotikagabe im Zuge der Therapie.
Eine Antibiotikatherapie kann zu schwersten Dysbiosen des enteralen Mikrobioms führen und ist nicht nur ein unabhängiger Risikofaktor für den Erfolg einer Stammzelltransplantation [1] , sondern kann auch den Behandlungserfolg von Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) erheblich einschränken, berichtete Prof. Dr. med. Ernst Holler (Regensburg). Schon seit 2013, so Holler weiter, gebe es starke Hinweise, dass ein intaktes Mikrobiom eine Voraussetzung für optimale Chemotherapieeffekte sei bzw. eine Dysbiose die Wirkungen einschränken könne – u. a. da kommensale Bakterien die Genotoxizität von Platin modulieren können [2]. Ähnliche Befunde stehen seit einigen Jahren auch für Checkpoint-Inhibitoren zur Verfügung. So fasste ein Review 2018 zusammen, dass ein intaktes Mikrobiom die Basis für optimale ICI-Therapieeffekte darstellt [3]. Umgekehrt ließ sich beobachten, dass im Tiermodell die Wirkung eines CTLA-4-Inhibitors ausbleibt, wenn die Mäuse einen keimfreien Darm aufwiesen bzw. einer Antibiotikatherapie ausgesetzt waren [4]. Viele weitere klinische Ergebnisse belegen den Zusammenhang von Mikrobiom und der Wirkung von ICI bei verschiedensten onkologischen Indikationen. In allen Studien zeigte sich letztlich das Gleiche: Die Krankheitsprogression war höher, wenn in den vergangenen 30 Tagen vor der ICI-Therapie Antibiotika gegeben worden waren, teilweise mit dramatischen Folgen. Ähnliches zeigte sich auch beim Gesamtüberleben.
Prospektive Studien bestätigen Effekte
Solche Effekte konnten inzwischen auch in verschiedenen prospektiven Studien nachgewiesen werden, z. B. ein deutlich schlechteres Ansprechen einer Checkpoint-Inhibitor-Therapie bei metastasierendem Nierenzellkarzinom durch Antibiotikagabe [5]. In einigen Studien wurden einzelne Bakterienstämme herausgefiltert, die eine besondere Rolle spielten und immer wieder auftauchen, z. B. Akkermansia muciniphila, Enterococcus hirae oder Faecalibacterium prausnitzii. Als Mechanismen wurden u. a. multiple pathogenassoziierte molekulare Muster (PAMP) als Immunstimulanzien, eine Immunmodulation durch bakterielle Metabolite (z. B. kurzkettige Fettsäuren oder andere) oder Kreuzreaktionen von bakteriellen und Tumorantigenen vorgeschlagen. Aus Sicht von Holler sei angesichts der umfangreichen Interaktionsmechanismen bislang keine klare Aussage über die Mechanismen möglich, da die Ergebnisse zu widersprüchlich seien.
Neueste Erkenntnisse weisen nach Angaben von Holler darauf hin, dass sich solche Mikrobiomstörungen auch dann fatal auswirken können, wenn sie gar nicht die Darmflora betreffen, sondern das Lungenmikrobiom [6]. Bisher sind zwar viele Methoden bekannt, um das Mikrobiom „irgendwie“ therapeutisch beeinflussen zu können. Zu spezifischen Möglichkeiten der Mikrobiomsteuerung, um nachteilige Effekte der ICI-Therapie durch Antibiotikatherapie zu verhindern, so Holler, laufen derzeit erst noch etliche Studien. Zu viele Fragen seien noch zu klären.
1) Weber D et al., Biol Blood Marrow Transplant 2017; 23: 845–852
2) Iida N et al., Science 2013; 342: 967–970
3) Hampton T, JAMA 2018; 319: 430–431
4) Vétizou M et al., Science 2015; 350: 1079–1084
5) Lalani A et al., Eur Urol Oncol 2020; 3: 372–381
6) Zhang C et al., Cancer Sci 2021; 112: 3005–3017
Symposium „Experimentelle & translationale Rheumatologie – Menage à trois: Beziehung zwischen Mikrobiom, (Auto)immun- und Tumorzellen; Vortrag: Wechselwirkung Mikrobiom und Checkpointinhibitoren“