Myome stellen eine der häufigsten gynäkologischen Erkrankungen dar. Zahlen zur Prävalenz in Deutschland zeigen in einer Screening-Studie, dass über 40 % der Patientinnen in der gynäkologischen Praxis Myome haben, wenn ein gezieltes sonografisches Screening durchgeführt wird. Die Inzidenz steigt mit zunehmendem Alter. Die höchste Prävalenz findet sich in der Gruppe zwischen 46 und 50 Jahren mit 62,8 %. Von diesen Patientinnen haben ca. 50 % myomassoziierte Beschwerden, wobei im Vordergrund Blutungsstörungen stehen, insbesondere die Hypermenorrhoen [1]. Für die Beurteilung und auch für die Therapieauswahl sind Lage, Größe und Symp­tomatik entscheidend. Für die Einteilung der Myome ist die FIGO-Klassifikation zu empfehlen [2].

‍

Therapie von Myomen

Indikationen zur Myomtherapie stellen vor allem Blutungsstörungen und Unterbauchbeschwerden dar. Die Wahl der Therapie ist abhängig von der Schwere der Symptome und vor allem dem Wunsch der Patientin nach Fertilitätserhalt und ggf. auch ­bestehenden Kontraindikationen für die jeweiligen ­Methoden. Die meisten Patientinnen wünschen möglichst die Vermeidung einer Operation und vor allem keine Hysterektomie, selbst wenn die Familienplanung abgeschlossen ist. Hier hat sich in den vergangenen Jahren doch ein deutlicher Wandel vollzogen. Somit haben medikamentöse Therapien bei Patientinnen einen hohen Stellenwert, da eine organerhaltende Therapie möglich ist und in der Hand des niedergelassenen Gynäkologen bleiben kann.

‍

Medikamentöse Therapiemöglichkeiten

Die meisten verfügbaren medikamentösen Therapien, wie Tranexamsäure, kombinierte orale Kontrazeptiva sowie Gestagene, einschließlich auch der Levonorgestrel-IUS, wirken nur am Endometrium, haben aber keinen Einfluss auf die Myomgröße. GnRH-Analoga haben dagegen den Vorteil einer hohen klinischen Effektivität einschließlich der Reduktion des Myomvolumens. Allerdings ist meist nach drei Monaten eine Add-back-Therapie notwendig. Daher werden sie meist nur zur präoperativen Therapie eingesetzt.

Konkrete Zahlen zur Anwendung der medikamentösen Therapie beim Uterus myomatosus liegen für Deutschland nicht vor. In einer großen retrospektiven Analyse aus den USA (über 40 000 Frauen) wurde gezeigt, dass zur Behandlung der Hypermenorrhoen beim Uterus myomatosus in 49,4 % der Fälle kombi­­nierte hormonelle Kontrazeptiva eingesetzt werden, gefolgt von 9,5 % Langzeitkontrazeptionsmethoden (Gestagenimplantate, Depot-MPA oder LNG-IUS) [3]. 8,5 % erhielten GnRH-Analoga. Bei einem ­Follow-up nach 12 Monaten zeigte sich, dass nur noch 13,8 % aller Patientinnen eine medikamentöse Therapie weiterhin durchführten. Davon waren am häufigsten die Langzeitkontrazeptionsmethoden mit 36,9 %, gefolgt von den kombinierten oralen Kontrazeptiva mit 12 %. Als Zweitlinientherapie wurden neben der Endometriumablation auch Myomektomien durchgeführt, 45 % erhielten eine ­Hysterektomie [3]. Das zeigt die fehlende Langzeiteffizienz der bisher genutzten medikamentösen Therapien.

Tranexamsäure

In placebokontrollierten Studien zur Behandlung myomassoziierter Blutungen mit Tranexamsäure 2 x 650 mg täglich über drei Monate und Messung des menstruellen Blutverlusts mit der Alkaline-Hämatin-Methode konnte gezeigt werden, dass auch­ Tran­examsäure bei myomassistierten Hypermenor­rhoen effektiv ist. So war eine signifikante Reduktion der Blutungen im Vergleich zur Placebogruppe zu erreichen. Im Vergleich zur Gruppe mit Hypermenor­rhoen ohne Myome fand sich kein signifikanter Unterschied in der Reduktion des Blutverlusts [4]. Vorteilhaft bei der Tranexamsäure sind der schnelle Wirkeintritt und die Einnahme nur während der verstärkten Menstruationsblutung. Allerdings können bei einer Langzeitanwendung gastrointestinale Nebenwirkungen auftreten. Kontraindikationen wie Farbsinnstörungen und Nierenfunktionsstörungen sowie Risiken bei Patientinnen mit thromboembolischen Vorerkrankungen sind zu beachten.

‍

Kombinierte orale Kontrazeptiva

Kombinierte orale Kontrazeptiva führen nicht zu einem erhöhten Risiko für die Entstehung von ­Myomen. In vielen Arbeiten wurde gezeigt, dass das relative Risiko sogar sinkt [5-7]. Dies betrifft insbesondere die Langzeitanwendung von kombinierten oralen Kontrazeptiva, sodass diese von den Patientinnen oft gestellte Frage verneint werden kann [5,7]. Für die Behandlung von myomassoziierten Blutungsstörungen kann man allerdings nur von einer maximalen und temporären Erfolgsrate von ca. 60 % ausgehen [6]. Eine Reduktion der ­Myomgröße ist nicht zu erwarten. Dies gilt auch für die zur Behandlung der Hypermenorrhoen zugelassene tetraphasische Kombinationspille mit Estradiolvalerat und Dienogest.

Nachteile der Anwendung von kombinierten oralen Kontrazeptiva bei myomassoziierten Beschwerden sind damit der nur begrenzte Langzeiteffekt auf ­die Blutungsstörungen, der fehlende Effekt auf die ­Myomvolumenreduktion und die Off-Label-Anwendung. Vor allem bei Patientinnen über 40 Jahre ergeben sich auch häufiger Kontraindikationen für die Anwendung kombinierter oraler Kontrazeptiva, insbesondere durch das höhere thromboembolische Risiko bei Kombinationspillen [7].

‍

Gestagene

Der Vorteil der Gestagene sind die geringen Therapiekosten und dass sie zu einer Reduktion der Blutungen führen können. Allerdings besteht auch hier kein Einfluss auf die Myomgröße. Für die Behandlung von Blutungsstörungen sind auch höhere ­Dosierungen notwendig, um insbesondere die ­häufig initial auftretenden Spottings zu vermeiden [8]. ­Dadurch steigt auch die Nebenwirkungsrate wieder, was die Compliance beeinträchtigt. In höheren ­Dosierungen können Gestagene (MPA) auch das ­Myomzellwachstum fördern. Eine Evidenz für die Effektivität von Gestagenen bei myomassoziierten Blutungsstörungen besteht nicht. Es liegen lediglich einige kleine Studien mit Dienogest, Lynestrenol und Depot-MPA vor [6,9].

‍

Levonorgestrel-IUS 52 mg

Die lokale Gestagentherapie zeigt einen starken ­Effekt auf das Endometrium. Dadurch kommt es zu einer Reduktion der Hypermenorrhoe. Für die idiopathische Hypermenorrhoe besteht auch für die beiden LNG-IUS 52 mg eine Zulassung. Problematisch ist ­allerdings, dass die Myome, die die Blutungsstörungen verursachen – meist submuköse bzw. intramurale cavumdeformierende Myome –, laut Fachinformation eine Kontraindikation für IUS darstellen. Hier ist mit einer höheren Expulsionsrate und auch mit ­häufigen Blutungsstörungen zu rechnen. Daher sollte vor der Einlage durch eine Vaginalsonografie die Lage der Myome bestimmt werden. So konnte in einer Studie gezeigt werden, dass bei Patientinnen, die an einer Menorrhagie leiden, die Amenorrhoerate unter LNG-IUS beim Uterus myomatosus geringer ist als bei Patientinnen, die diese zur Kontra­zeption anwenden oder bei Patientinnen mit idiopa­thischen ­Hypermenorrhoen. Es kommt auch häufi­ger zu ­irre­gu­lären Blutungen [10,11]. Die ­Expulsionsrate beim ­Uterus myomatosus war deutlich höher (11 ­versus 0–3 %). Dies bestätigt auch eine ­weitere Studie mit einer Expulsionsrate von ca. 15 %, nach drei Jahren bei 480 Frauen mit einem ­Uterus myomatosus [12].

‍

GnRH-Analoga

GnRH-Analoga sind seit vielen Jahren in der Myomtherapie etabliert. Diese führen zunächst zu einer Dauerstimulation des Rezeptors und zu einer Down­regulation, sodass die Estrogenspiegel sinken. In der Folge kommt es innerhalb von vier Wochen meist zu einem Blutungsstopp. Ein wesentlicher Vorteil ist die Reduktion des Myomvolumens um ca. 50 %. Nachteilig sind die durch den Estrogenmangel bedingten klimakterischen Symptome, sodass meist aus klinischen Erwägungen bereits nach drei Monaten eine Add-back-Therapie notwendig ist. Spätestens nach sechs Monaten ist wegen der negativen Auswirkungen des Estrogenmangels auf den Knochen eine Add-back-Therapie zwingend erforderlich, sodass sich diese Therapie als Langzeittherapie nicht durchgesetzt hat [9].

Indikationen sind heute vor allem die Anwendung vor hysteroskopischen Myomresektionen. In der Zeit in der sowohl Ulipristal nicht verfügbar war als ­auch GnRH-Antagonisten noch keine Zulassung in Deutschland hatten, wurde diese Therapie wieder häufiger genutzt. Empfehlenswert ist hier als Add-back-Therapie die Anwendung von Tibolon 2,5 mg täglich. Hier ist ein positiver Effekt auf Knochendichte, Hitzewallungen und auch Lipide zu erwarten [13].

‍

Selektive Progesteronrezeptormodulatoren

Selektive Progesteronrezeptormodulatoren wurden seit Langem geprüft, wobei zunächst Mifepriston gute Ergebnisse zeigte. Bei den GnRH-Antagonisten Asoprisnil und Telapriston und auch später Onapriston waren zahlreiche Nebenwirkungen bekannt und limitierten die klinische Anwendung und Weiterentwicklung [6]. 2012 erfolgte die Zulassung für Ulipristalacetat. Dieses Medikament zeigt einen sehr schnellen Blutungsstopp und auch eine Reduktion des Myomvolumens um ca. 50–60 % [8,14]. Zunächst primär zugelassen als präoperative Therapie im 3-Monats-Intervall erfolgte dann später auch eine Anwendung als flexible Langzeitintervall-Therapie [8,14].

Nach Bekanntwerden von einzelnen Fällen toxischer Leberschäden gab es ein Verordnungsverbot durch den Rote-Hand-Brief vom 23.03.2020. Zwischenzeitlich wurde das Präparat wieder zugelassen, wobei hier engmaschige Leberwertkontrollen erforderlich sind. Der Rote-Hand-Brief wurde am 01.02.2021 aufgrund weiterer Einzelfälle von schweren Leberschäden dann noch einmal modifiziert. Die Indikationen für UPA sind jetzt deutlich eingeschränkt.

Die Anwendung sollte nur noch in Betracht gezogen werden für die Intervalltherapie mittlerer bis starker Symptome bei Gebärmuttermyomen, bei denen eine Embolisation oder ein chirurgischer Eingriff nicht geeignet oder fehlgeschlagen ist. Die Patientin muss entsprechend über die potenziellen Leberschädigungen aufgeklärt werden. Außerdem wird festgelegt, dass das Risiko einer schweren Leberschädigung nicht die Anwendung zur präoperativen Behandlung rechtfertigt. Die Therapieschemata (flexible Intervalltherapie) blieben unverändert [14]. Aufgrund der notwendigen Leberwertüberwachung, der sehr eingeschränkten Indikationen und auch der damit verbundenen notwendigen besonderen Aufklärung der Patientin ist die Anwendung heute in der klinischen Praxis meist nur noch Sonderfällen vorbehalten.

Orale GnRH-Antagonisten

Orale GnRH-Antagonisten für die Therapie des Uterus myomatosus wurden bereits seit einigen Jahren in anderen Ländern zugelassen. So ist der orale GnRH-Antagonist Elagolix schon länger in den USA verfügbar [15]. In umfangreichen Studien konnte gezeigt werden, dass dies zu einer deutlichen Reduktion des menstruellen Blutverlusts führt. In den Tabletten enthalten ist eine fixe Add-back-Therapie mit 1 mg Estradiol und 0,5 mg NETA. Der GnRH-Antagonist ­Linzagolix wurde sowohl als Monosub­stanz und auch mit der gleichen fixen Add-back-Therapie mit Estradiol und NETA untersucht [4]. In Deutschland zugelassen ist seit September 2021 Relugolix-CT [16,17]. Dies ist ein oraler einmal täglich einzunehmender nicht synthetischer GnRH-Rezeptor-Antagonist. Der Wirkmechanismus besteht darin, dass dieser an den humanen GnRH-Rezeptor mit einer hohen ­Affinität bindet. Dadurch werden LH, FSH, E2 und Progesteron supprimiert. Die zugelassene Dosis beträgt 40 mg. Auch hier wird eine fixe Add-back-Therapie mit 1 mg Estradiol und 0,5 mg NETA angewendet. Die Zulassung in Deutschland für Relugolix-CT besteht für ­Frauen im gebärfähigen Alter zur Behandlung ­mäßiger bis starker Symptome von Uterusmyomen.

Für die Zulassung erfolgte ein umfangreiches klinisches Entwicklungsprogramm [16]. Hier konnte gezeigt werden, dass Relugolix-CT im Vergleich zum ­Placebo zu einer 84%igen Reduktion des menstruellen Blutverlusts führt (Abb. 1). Nach einem Jahr erreichen etwa 70 % der Frauen eine Amenorrhoe. Dies führt wiederum dazu, dass es zu einer deutlichen Verbesserung der Hämoglobinwerte kommt. Auch die myom­assoziierten Schmerzen werden signifikant reduziert. Der Effekt auf das Myomvolumen ist in den Studien im Vergleich zu Ulipristal geringer und liegt bei ca. 20 %. Als häufigste Nebenwirkungen in den Studien werden Hitzewallungen mit 8,3 % und Blutungsstörungen mit 4,7 % beschrieben [16].

Es kommt zu einer geringen Veränderung im Bereich der Knochendichte trotz der Add-back-Therapie. Dies hat allerdings nur eine eingeschränkte klinische ­Relevanz. Aktuell wird jedoch empfohlen, bei Patientinnen mit Risikofaktoren für eine Osteoporose vor Beginn der Behandlung eine Dexamessung durchzuführen. Diese kann ggf. nach einem Jahr wiederholt werden, wenn Risikofaktoren vorliegen. Durch die Add-back-Therapie sind auch einige Neben­wirkungen zu beachten, die allerdings nicht vergleichbar sind mit denen einer HRT, da durch die Kombination mit dem GnRH-Antagonisten Estradiolwerte in einer frühen Follikelphase vorliegen. Allerdings sind ­die Kontraindikationen in den Fachinformationen zu beachten.

Ein für die klinische Anwendung sehr wichtiger Effekt ist die sichere Ovulationshemmung, die in einer Ovulationshemmstudie nachgewiesen werden konnte. Somit ist nach den ersten vier Wochen, in denen noch eine Barrieremethode angewendet ­sollte, die kontrazeptive Sicherheit gewährleistet und wird auch so in der Fachinformation angegeben. Darüber sollte die Patientin aufgeklärt werden. Andererseits kommt es allerdings auch sehr schnell zu einer Rückkehr der Ovulation. Dies ist bei der Kontrazeptionsberatung nach Absetzen der Therapie zu beachten.

Direkte Vergleiche zwischen den einzelnen GnRH-Antagonisten gibt es nicht. Für die praktische ­Anwendung stellt sich immer die Frage eines Vergleiches zwischen UPA und Relugolix-CT, da viele Patientinnen mit Ulipristal gute Erfahrungen haben (Tab. 2). Ein Vorteil von Relugolix-CT ist die einfache orale Anwendung. Auch Langzeitdaten bis zu zwei Jahren liegen inzwischen vor. Zu beachten ist, dass es initial etwas länger dauert, bis der Blutungsstopp einsetzt, vergleichbar mit einer GnRH-Analoga-Therapie. Vorteilhaft ist die kontrazeptive Sicherheit ab der fünften Woche der Einnahme. Potenzielle Kontraindikationen bezüglich des thromboembolischen Risikos sind zu beachten. Relugolix-CT ist ­somit eine effektive Langzeittherapie. Aus den inzwischen vorliegenden Erfahrungen ergeben sich einige Aspekte, die für die praktische Anwendung beachtet werden sollten.