Mit mehr als 600 000 jährlichen Neuerkrankungen und fast 350 000 Todesfällen ist das Zervixkarzinom weltweit bei Krebserkrankung und Krebstodesursache bei Frauen auf Platz 4 [1]. Es wird verursacht durch eine Infektion mit humanen Papillomviren vom Hochrisikotyp (HR-HPV). Zu diesen gehören die Typen 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 und 66 [2]. Entscheidend für die Karzinogenese ist die Persistenz der HR-HPV-Infektion. Die Latenzzeit zwischen initialer HPV-Infektion und invasivem Karzinom beträgt durchschnittlich 15–30 und mindestens 7–8 Jahre [2].

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HPV-Impfung

Impfstoffe gegen HPV sind seit 2006, der nonavalente seit 2016 verfügbar, und zwar für Mädchen und Jungen ab 9 Jahren. Präventive HPV-Vakzine bestehen aus gentechnisch hergestellten leeren HP-Virushüllen („virus-like particles“, VLP). Außer lokalen Reaktionen und Fieber traten bei mehr als 270 Mio. Impfdosen sonstige Nebenwirkungen und Krankheiten nicht häufiger auf als bei gleichaltrigen, ungeimpften Mädchen und Frauen. In einer dänischen Registerstudie wurde die Wirksamkeit der HPV-Impfung gegenüber Gebärmutterhalskrebs bestimmt. Die Studie umfasste 870 000 Frauen. Bei Frauen, die bis 16 geimpft wurden, waren Inzidenzraten des Zervixkarzinoms um 86 % im Vergleich zu ungeimpften Frauen verringert (Abb. 1) [3].

Aber dies trifft nicht bei den Frauen zu, die im Alter von 20 bis 30 Jahren geimpft wurden. Dies weist auf die Bedeutung des jungen Alters bei der Impfung hin, d. h. auf die Notwendigkeit vor der Kohabitarche zu impfen. Nach den bisher vorliegenden Daten ist eine Langzeiteffektivität für die 2v- und 4v-HPV-Impfung von mehr als 15 Jahren belegt. Bisher liegen auch keine Anzeichen für ein Nachlassen der Effektivität und die Notwendigkeit einer Auffrischungsimpfung vor. Computersimulationsmodelle gehen von einer Langzeiteffektivität von deutlich über 20 Jahren aus, eventuell sogar lebenslang [2].

Die HPV-Impfung bietet also einen effektiven Schutz vor dieser Krebs­er­krankung. Trotz der erwiesenen Wirksamkeit und Sicherheit der HPV-Impfung bleibt die Impfquote in Deutschland im internationalen Vergleich auf einem unbefriedigenden Niveau. Während Länder wie Australien, Großbritannien oder Portugal Impfquoten von weit über 80 % erreichen, liegt die vollständige Impfquote in Deutschland bei 15-jährigen Mädchen lediglich bei 54 % und bei ­Jungen bei 27 % (Daten für 2021, RKI-Impfsurveillance, Epid Bull 48/2022) (Abb. 2). Warum ist das so? Die Ursachen hierfür sind multifaktoriell:

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• Viele Eltern und Jugendliche sind nicht ausreichend über die Vorteile und Notwendigkeit der HPV-Impfung informiert. Mythen und Fehlinformationen – beispielsweise zur Sicherheit der Impfung oder ­deren Einfluss auf die Fruchtbarkeit – tragen zur Zurückhaltung bei.
• Studien zeigen, dass eine klare ärztliche Empfehlung einer der stärksten Prädiktoren für die Impfentscheidung ist. In Deutschland wird die HPV-Impfung oft nicht aktiv von der Ärzteschaft (Hausärzten, Kinderärzten, Gynäkologen) angesprochen, wodurch potenzielle Impflinge nicht ausreichend zur Impfung motiviert werden.
• Da HPV-Infektionen meist asymptomatisch verlaufen und Gebärmutterhalskrebs erst Jahrzehnte später auftreten kann, wird das Risiko häufig unterschätzt. Eltern und Jugendliche sehen oft keine unmittelbare Notwendigkeit, sich gegen HPV impfen zu lassen.
• Last but not least bestehen noch immer Berührungsängste mit dem Thema „sexuell übertragbare Infektionen“ (STI), sodass Eltern die HPV-Impfung aus falscher Scham oder Sorge vor einer vermeintlichen Förderung früher sexueller Aktivität ablehnen.

Als Gynäkologinnen oder Gynäkologen können Sie als Experten für HPV-assoziierte Erkrankungen entscheidend zur Verbesserung der Impfquote beitragen. Eine proaktive Impfempfehlung, praxisnahe Impfangebote und gezielte Aufklärungskampagnen können helfen, die Inzidenz von Gebärmutterhalskrebs und anderen HPV-assoziierten Erkrankungen langfristig und deutlich zu senken.

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Früherkennung zervikaler Neoplasien

Die Einführung des zytologischen Krebsabstrichs konnte die Inzidenz und Mortalität des Zervixkarzinoms um 60–70 % senken. Nach mehr als 50 Jahren Screening mit dem zytologischen Test in jährlichen Intervallen wurde die Umstellung auf den molekularbiologischen Nachweis von HPV-DNA mit verlängerten Intervallen in den meisten Industrieländern eingeleitet. Als primärer Vorsorgetest führt die HPV-Testung allein oder in Kombination mit der Zytologie zu einer signifikanten Verbesserung in der Detektion von CIN2+ und CIN 3+ Läsionen, auch zu einer ­­ebenfalls signifikant besseren Prävention des invasiven Zervixkarzinoms. Diese Kernaussage der S3-Leitlinie [4] scheint sich auch in den ersten Auswertungen zum im Jahr 2020 eingeführten ­neuen Screening zu bestätigen [2]. Dem Auftreten von transienten HPV-Infektionen (Prävalenz < 30  Jahre über 20 %; ab 35 Jahren < 7 %) und der ­höheren Rate der Spontanheilung bei jungen Frauen sowie dem Anstieg der Persistenzrate ab 30 Jahren wird durch unterschiedliche Intervalle des Primärscreenings für Frauen bis/ab 35 Jahren Rechnung getragen: Für Frauen unterhalb von 30 bis 35 Jahren wird weiterhin eine zytologische Untersuchung mittels eines Pap-Tests in Abständen von mindestens einem Jahr angeboten, während den Frauen ab 35 Jahren in Deutschland alle 3 Jahre eine Ko-Testung aus Pap-Test und HPV-Testung angeboten wird [4]. Der Evaluationsbericht Zervixkarzinom zeigt, dass in den Jahren 2021 und 2022 jeweils rund 3 Mio. Versicherte im Alter von 20 bis 34 Jahren am Zytologie-basierten Primärscreening teilnahmen. Das entspricht einer Teilnahmerate von etwas mehr als 45 %.[5]. Auch hier gibt es also Luft nach oben.

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Mammografie

Das bevölkerungsbezogene Mammografie-Screening-Programm (MSP) in Deutschland wurde 2009 eingeführt und richtet sich an Frauen von 50 bis 79 Jahren mit zweijährlichem Untersuchungsintervall. Die Sensitivität der Mammografie liegt je nach Brustdichte etwa zwischen ~62 % (dichtes Drüsengewebe) und ~87 % (fettreiches Gewebe). Die Spezifität liegt bei ~97 %, daher sind falsch-positive Befunde selten. Bei Folgeuntersuchungen werden nur etwa 2,9 % der Teilnehmerinnen zur Abklärung einbestellt; 1,1 % erhalten eine Biopsie, wobei sich in über der Hälfte ­dieser Fälle der Krebsverdacht bestätigt [5]. Die meisten Tumoren werden in einem frühen Stadium dia­gnostiziert, und der Anteil fortgeschrittener Tumoren (≥ UICC II) ging von ~56 % auf 21 % zurück. Metaanalysen randomisierter Studien zeigen eine relative Senkung der brustkrebsspezifischen Mortalität um ~20 %, entsprechend etwa 1–2 verhinderten Brustkrebs-­Todesfällen pro 1 000 Frauen in 10 Jahren.

Hauptnachteil sind Überdiagnosen – Brusttumoren, die ohne Screening zeitlebens nicht aufgefallen wären. Schätzungen zufolge kommt es über 10 Jahre Screening zu etwa 5–7 Überdiagnosen pro 1 000 Frauen (~17 %) [6]. Solche falsch-positiven Befunde können psychisch belasten und invasive Abklärungen bedingen, sind dank hoher Spezifität aber relativ selten. Die Strahlenexposition ist gering und gilt als vertretbar.

Mamma- und Ovarialkarzinom bei Frauen mit Genmutationen

Etwa jede dritte Brustkrebspatientin trägt einen Hinweis auf eine erbliche Belastung [7]. Eine Checkliste hilft, die entsprechenden Kriterien der Eigen- und Familienanamnese zu prüfen (https://www.krebsgesellschaft.de). Daraufhin eine Empfehlung zu einer genetischen Beratung und Untersuchung auszusprechen, kann für Betroffene und ihre Familie von hoher Relevanz sein. Gemeinsam mit dem Krebsinformationsdienst des DKFZ hat das Zentrum Familiärer Brust- und Eierstockkrebs dazu Informationsmaterialien für BRCA1/2-Mutationsträgerinnen entwickelt, die für verschiedene Level an Gesundheitskompetenz angeboten werden.

Frauen, bei denen eine Mutation in einem Risikogen identifiziert wurde, können je nach Risiko bereits ab dem 25. Geburtstag bzw. ab der Brustkrebsdiagnose am Programm zur intensivierten Brustkrebsfrüherkennung/-nachsorge teilnehmen. Das Programm besteht aus regelmäßigen Ultraschalluntersuchungen sowie einer jährlichen MRT-Untersuchung. Bei gesunden Frauen wird ab dem 40. Geburtstag zusätzlich alle 2 Jahre eine Mammografie durchgeführt [8]. Die Auswertung der 10-Jahres-Daten konnte zeigen, dass durch die Teilnahme Brustkrebs überwiegend in einem frühen und damit häufig heilbaren Stadium entdeckt werden kann [9].

Die Entscheidungshilfen wurden evaluiert und konnten zeigen, dass Betroffene so ein besseres Verständnis der Thematik haben und der Ent­scheidungskonflikt gesenkt wird. Aufbauend auf den Entscheidungshilfen wurde ein Entscheidungscoaching entwickelt, das Betroffenen im Zuge einer randomisierten, kontrollierten Studie angeboten wurde. Betroffene der Interventionsgruppe waren dabei zufriedener mit ihrer Rolle im Entscheidungsprozess, hatten ein besseres Wissen zu Risiken und präventiven Optionen und einen geringeren Entscheidungskonflikt.

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Präventionsmöglichkeiten für das Endometriumkarzinom

Das Endometriumkarzinom ist das fünfthäufigste Malignom der Frau. In Deutschland wird mit ca. 11 000 Neuerkrankungen pro Jahr gerechnet. Das mittlere Alter bei der Diagnose beträgt 68 Jahre. Die Überlebensrate liegt bei 74–78 %. Das Lebenszeitrisiko für die Erkrankung liegt bei 1,9 %. Das Endometriumkarzinomrisiko nimmt mit dem Alter kontinuierlich zu. Hingegen ist ein spätes Menarchealter bzw. ein spätes Alter bei der Geburt des letzten Kindes mit einem reduzierten Risiko verbunden  [10]. Eine späte Menopause wiederum ist mit einem erhöhten Risiko verbunden. Ein Diabetes mellitus, eine gestörte Glucosetoleranz, das metabolische Syndrom und auch ein PCO-Syndrom erhöhen das Risiko für das Auftreten eines Endometriumkarzinoms, sodass eine frühzeitige Behandlung dieser Erkrankung bereits eine präventive Maß­nahme darstellt.

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Orale Kontrazeptiva und HRT

Ein wichtiger präventiver Faktor ist die Anwendung oraler Kontrazeptiva. Diese reduzieren das Risiko der Entstehung eines Endometri­umkarzinoms. Die Stärke des Defektes ist von der Einnahmedauer abhängig. In Reviews konnte gezeigt werden, dass das relative Risiko auf 0,44 gesenkt wird und bei 12 Jahren Anwendung sogar auf 0,28. Somit stellt die Anwendung von oralen Kontrazeptiva eine ­echte Präventionsmöglichkeit des Endometriumkarzinoms dar. Dieser Zusatzeffekt der oralen Kontrazeptiva, der durch die Gestagenkomponente induziert wird, sollte in der Praxis beachtet werden. Stillen reduziert ebenfalls das Endometriumkarzinomrisiko (RR 0,76). Auch bei der Verwendung von Intrauterinpessaren wird das Risiko für ein Endometriumkarzinom reduziert. Dies betrifft vor allen Dingen die Anwendung von LNG-IUS, insbesondere die LNG-IUS 52 mg. Hier wird das Risiko signifikant reduziert (RR 0,2–0,5). Aber selbst unter der Anwendung von Kupfer-IUD, wenn dies auch überraschend erscheint, ist das Risiko um 19 % vermindert (RR 0,81).

Bezüglich der Hormonersatztherapie (HRT) sind die Daten zum Effekt auf das Endometriumkarzinomrisiko teilweise kontrovers. Hier ist aber zu unterscheiden, welche Estrogene und Gestagene verwendet werden. Bei einer kontinuierlich kombinierten HRT mit Estrogenen und synthetischen Gestagenen ist ein protektiver Effekt bekannt. Eine kontinuierlich kombinierte HRT mit synthetischen Gestagenen reduziert das Endometriumkarzinomrisiko bei einer Anwendung bis zu 10 Jahren. In 9 von 19 Studien kam es zu einer Risikoreduktion. In 9 von 19 Studien zeigte sich ein neutraler Effekt und nur eine Studie zeigte nach 10 Jahren ein leicht erhöhtes Risiko. Sequenzielle Therapien und auch eine HRT mit Progesteron und Dydrogesteron ­haben hier keinen präventiven Effekt. Dies gilt auch für die Anwendung von Tibolon.

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Körpergewicht und Lebensstil

Ein hoher Body-Mass-Index (BMI) führt zu einem erhöhten Risiko für das Auftreten eines Endome­triumkarzinoms, sodass eine Gewichtsreduktion eine echte Prävention auch des Endometrium­karzinoms darstellt [11].

Durch bariatrische Operationen wird im Vergleich zur konservativen Gewichtsreduktion das Endometriumkarzinomrisiko bei einem Follow-up von 18,2 Jahren deutlich reduziert (RR 0,56). Auch in einem systematischen Review mit 5 prospektiven Studien beträgt das relative Risiko für ein Endometriumkarzinom nach bariatrischer Chirurgie nur noch 0,31. Mögliche Mechanismen sind die Reduktion der ­Glucose, der Insulinresistenz und von Zytokinen.

Die Anwendung von Bisphosphonaten zur Behandlung der Osteoporose zeigt in einer Metaanalyse von 34 Studien ein reduziertes Endometriumkarzinomrisiko (RR 0,75).

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Körperliche Aktivität ist mit einem reduzierten ­Risiko für das Auftreten eines Endometriumkarzinoms verbunden. Bei einer Wochenstunde körperlicher Aktivität beträgt die Risikoreduktion 5 % (RR 0,95). Bei mindestens 5 Wochenstunden körper­licher Aktivität kommt es zu einer Risikoreduktion um 23 % (RR 0,77). Andererseits führt ein intensiver TV-Konsum zu einer Risikoerhöhung (RR 1,66). In einer Metaanalyse konnte gezeigt werden, dass es eine Risikoreduktion durch die Anwendung von Soja (Genistein) gibt, wahrscheinlich bedingt durch die Reduktion der Estrogenrezeptoren.

Das Endometriumkarzinomrisiko sinkt durch Kaffeekonsum. In allen Studien kam es zu einer Risikoreduktion (RR 0,65–0,80). Die Mechanismen sind dabei unklar. Wahrscheinlich führt die Induktion von SHBG zur Estrogenreduktion und Antioxydantien. Durch die Reduktion der Glucose ­sowie von C-Peptiden sinkt das Diabetesrisiko. In einer Metaanalyse von 6 Studien zeigte auch eine Tasse grüner Tee pro Tag eine Risikoreduktion um 11 %.

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Präventionen in Hochrisikogruppen

Insbesondere für Patientinnen, bei denen Risikofaktoren bestehen, wie ein Lynch-Syndrom, Tamoxifen-Anwendung, PCO-Syndrom, Adipositas und Diabetes mellitus, gibt es potenzielle Präventionsstrategien. Es konnte in der PROTEC-Studie gezeigt werden, dass bei massiv adipösen Frauen, die ein sehr ­hohes Risiko für ein Endometri­umkarzinom haben, die Anwendung eines LNG-IUS präventiv sinnvoll sein kann [12]. In der Studie wurden 25 Patientinnen mit einem Durchschnittsalter von 54 Jahren mit einem durchschnittlichen BMI von 47 kg/m2 untersucht. Alle Frauen hatten somit mindestens eine Adipositas Grad 3. Es wurde ein LNG-IUS 52 mg zur ­Prävention eingelegt. Die Fortsetzungsrate nach ­8 Mona­ten ­beträgt 96 %. Es bestanden stabile ­Blutungsprofile und auch ein mentales Wohl­befinden. Endometriumbiopsien zeigten eine Reduktion der Progesteron­rezeptoren und von Ki67. Ein LNG-IUS führt somit zu einer potenziellen Risikoreduktion, insbeson­dere bei Hochrisiko-Patientinnen, z. B. bei einer Adipositas Grad 3.

Zusammengefasst stellt das Endometriumkarzinom das häufigste gynäkologische Karzinom dar, insofern hat es eine besondere Relevanz. Mögliche Präventionsstrategien sind:

• Anwendung von oralen Kontrazeptiva oder LNG-IUS (52 mg),
• Gewichtsreduktion, ggf. einschließlich bariatrischer Chirurgie,
• frühzeitige Behandlung eines Diabetes mellitus, PCO-Syndrom und eines metabolischen Syndroms (Metformin?),
• ausreichende sportliche Aktivität,
• gesunde Ernährung,
• bei Durchführung einer HRT ausreichende Gestagenzugabe bei Risikopatientinnen. Unter Beachtung anderer Risiken sind zur Endometriumprotektion synthetische Gestagene bzw. eine kontinuierlich kombinierte HRT zu bevorzugen.