Die atopische Dermatitis (AD) ist weltweit eine der häufigsten chronisch-entzündlichen Hauterkrankungen [1]. In den vergangenen 30 bis 40 Jahren hat die Lebenszeitprävalenz in den Industrieländern zugenommen, sodass derzeit in Deutschland etwa 13 % der Kinder und 2 % der Erwachsenen zumindest zeitweilig betroffen sind [2,3]. Das atopische Ekzem kann in jedem Lebensalter auftreten, manifestiert sich aber in ca. 60 % der Fälle bereits im ersten Lebensjahr [4].

Klinisch imponieren unscharf begrenzte erythematöse Plaques mit Seropapeln im Akutstadium und Schuppung bei chronischen Läsionen sowie Exkoriationen durch häufiges Kratzen. Altersabhängig sind unterschiedliche Lokalisationen betroffen. So zeigen Kleinkinder häufig einen Befall des Gesichts und der Streckseiten der Extremitäten, während Jugendliche und Erwachsene oft an den Beugeseiten der Extremitäten und im Kopf-Hals-Bereich („Head and Neck Dermatitis“) betroffen sind (Abb.). Häufig folgt auf die atopische Dermatitis ein Asthma bronchiale und/oder eine Rhinokonjunktivitis allergica. In diesem Fall spricht man von einem sogenannten atopischen Marsch, wobei in den vergangenen Jahren die Theorie der sequenziellen Abfolge dieser Erkrankungen verlassen wurde.

Die AD hat eine multifaktorielle Genese. Neben einer gestörten Hautbarriere, Veränderungen des Hautmikrobioms sowie einer Typ-2-Inflammation der Haut mit einer zentralen Rolle der Th2-Zytokine IL-4, IL-5, IL-13 und IL-31 trägt eine genetische Prädisposition zur Krankheitsentstehung bei [6,7]. Weiter spielen Faktoren wie Allergene (ca. 50–80 % der Betroffenen weisen IgE-vermittelte Sensibilisierungen auf), Irritanzien, Klima, emotionale Belastung, hormonelle Schwankungen und Infekte eine große Rolle und können zu einer Exazerbation der AD führen [8]. Zur klassischen Komorbidität zählen andere Erkrankungen des atopischen Formenkreises wie allergische Rhinitis, Asthma bronchiale und Nahrungsmittelallergien.

Zudem belegen in den vergangenen Jahren auch immer mehr Studien einen Zusammenhang zwischen AD und psychischen Störungen wie ADHS, Depressionen und Suizidgedanken [9,10].

Diagnostik – was ist zu beachten?

Die Diagnose AD wird in der Regel klinisch durch einen Dermatologen oder eine Dermatologin gestellt. Neben einer ausführlichen Anamnese, die den Verlauf der Erkrankung, die atopische Eigen-, Berufs- und Familienanamnese sowie mögliche Triggerfaktoren umfasst, sollte auch eine klinische Untersuchung der gesamten Haut erfolgen.

Zur Erleichterung sowie Objektivierung der Diagnose­stellung können unterschiedliche Diagnose-Scores herangezogen werden. Im deutschsprachigen Raum sind die diagnostischen Kriterien nach Hanifin und Rajka (1980) sowie bei gutachterlichen Fragestellungen der Erlanger Atopie Score (EAS) von Diepgen et al. (1996) bekannt [11,12].

Eine histologische Untersuchung ist erst dann zwangsläufig notwendig, wenn Differenzialdiagnosen wie kutane T-Zell-Lymphome ausgeschlossen werden müssen. Die Abgrenzung zu anderen Ekzemerkrankungen ist histologisch nicht sicher möglich.

Ein wichtiger Punkt der Diagnostik ist zudem die ­Erfassung und Dokumentation des Schweregrades, was letztlich den Behandelnden die Auswahl einer stadiengerechten Therapie erleichtert. Hier haben sich in den vergangenen Jahren zwei Scores etabliert, der SCORAD (Scoring Atopic Dermatitis Index) und der EASI (Eczema Area and Severity Index) [13]. In beiden Scores werden die objektiven Parameter – Intensität der Hautveränderungen und Ausmaß der betroffenen Körperregionen – berücksichtigt. Der SCORAD fragt zusätzlich die subjektiven Parameter Schlaflosigkeit und Juckreiz ab [8].

Neben der Erfassung objektiver Haut-Scores sollte ein Augenmerk auch auf den subjektiven Aspekten liegen, z. B. der Lebensqualität. Hierbei findet insbesondere der Dermatology Life Quality Index (DLQI) häufig Anwendung [14].

Triggerfaktoren sollten individuell diagnostiziert werden, um diese gezielt zu vermeiden oder zu behandeln [8]. Insbesondere ist hier nach Nahrungsmitteln, aeroallergenen und Umweltfaktoren zu fragen.

Besteht anamnestisch und klinisch der Verdacht auf eine Allergie, empfiehlt die Leitlinie eine weiterführende Allergiediagnostik je nach Befund mittels Blutuntersuchung (Gesamt-IgE und spezifisches IgE), Prick- oder Epikutantestung. Die klinische Relevanz von Sensibilisierungen, insbesondere gegen Nahrungsmittelallergene, ist dann im Einzelfall durch Karenz und/oder orale Provokationstests zu ermitteln. Ein ungezieltes Allergie-Screening sowie eine routinemäßige Epikutantestung sind nicht sinnvoll.

Therapie – wie sieht die leitlinien­gerechte Behandlung derzeit aus?

Das aktuelle Therapiemanagement der atopischen Dermatitis wird im überarbeiteten Stufenplan der neuen S3-Leitlinie zusammengefasst und dient als Orientierung, die je nach Alter, Erkrankungsverlauf, Lokalisation und individuellem Leidensdruck angepasst werden soll.

Der Stufenplan umfasst:

• Reduktion und Vermeidung individueller Triggerfaktoren,
• individuell angepasste, symptomorientierte Basistherapie,
• antientzündliche topische Therapie sowie
• systemische Therapie und UV-Therapie.

Die Basistherapie bildet den Grundpfeiler der Behandlung und ist entscheidend für eine gute Hydratation der Haut. Dadurch werden die Hautbarriere stabilisiert und der Juckreiz sowie die Häufigkeit von Schüben reduziert. Es kommt dabei weniger auf die Applikationsform (Lotion, Creme, Salbe) als auf die regelmäßige Anwendung der Produkte an [7]. Kontaktallergene und Reizstoffe sollten in den Grundlagen nicht enthalten sein.

Der frühere Mythos, sich so wenig wie möglich zu waschen, konnte in einer aktuellen systematischen Übersichtsarbeit nicht belegt werden. Hier zeigte sich, dass tägliches Duschen/Baden zu keiner Verschlechterung der AD führte.

Den bedeutendsten Pfeiler im Management der AD stellt die topische antientzündliche Therapie dar. Dazu zählen die topischen Kortikosteroide sowie Calcineurin-Inhibitoren, die ebenfalls eine gute Wirksamkeit ohne das Risiko einer Hautatrophie aufweisen. Bei einer zusätzlich superinfizierten AD können topische Antiseptika sowie bei großflächigen superinfizierten Läsionen eine systemische Antibiotikatherapie notwendig werden. Topische Antibiotika sind aufgrund der Gefahr einer Resistenzentwicklung und Sensibilisierung nicht mehr lege artis.

Bei Personen mit mittelschweren und schweren Ekzemen kann zusätzlich zur topischen antientzündlichen Therapie eine UV-Therapie mittels Schmalspektrum-UVB oder -UVA1 in Betracht gezogen werden [8,16].

Reicht die bereits beschriebene Therapie nicht mehr aus, um die AD unter Kontrolle zu bringen, kommen systemische Therapeutika zum Einsatz. Bis 2017 war Cyclosporin noch das einzige zugelassene systemische Therapeutikum. In den vergangenen Jahren wurde es aufgrund eines besseren Nutzen-Risiko-Profils weitgehend durch Biologika und Januskinase (JAK)-Inhibitoren abgelöst.

Zu den eingesetzten Biologika gehören Dupilumab, Tralokinumab und das seit Ende 2023 neu zugelassene Lebrikizumab [17-19]. Hierbei handelt es sich um monoklonale Antikörper, die die Wirkung der wichtigsten Typ-2-Zytokine (IL-4 und/oder IL-13) ­blockieren (Tab.). Hierdurch erreichen die meisten Betroffenen eine mindestens 75%ige Verbesserung der Hautläsionen sowie einen deutlichen Rückgang des Juckreizes [17]. Die Biologika wirken zielgerichtet und haben ein sehr gutes Sicherheitsprofil [20]. Dupilumab besitzt dabei am längsten die Zulassung (seit 2017) und ist mittlerweile auch für die junge Altersgruppe ab 6 Monaten zugelassen. Tralokinumab ist ab 12 Jahren zugelassen. Lebrikizumab führt ­vergleichsweise zu ähnlich guten EASI-Scores und wird dabei nur alle 4 Wochen gespritzt.

Im Gegensatz zu den anderen Antikörpern besitzt Dupilumab weitere Zulassungen für Th2-assoziierte Erkrankungen wie Asthma bronchiale, chronische Rhinosinusitis mit Polypen, Prurigo nodularis und eosinophile Ösophagitis. Hiervon können insbesondere Menschen mit einer entsprechenden Komorbidität profitieren.

Zur Gruppe der JAK-Inhibitoren gehören Baricitinib, Upadacitinib und Abrocitinib (Tab.) [21-23]. Sie sind aufgrund einer deutlich kürzeren Halbwertszeit ­besser steuerbar und wirken innerhalb von wenigen Tagen, wohingegen Biologika erst nach Wochen ihre vollständige Wirkung entfalten [24]. Sie sind daher die erste Wahl für Erkrankte mit einem hohen Leidensdruck und starkem Juckreiz, bei denen schnell eine Linderung erreicht werden soll. Sie sind zugelassen für die Dauertherapie, jedoch empfiehlt die neue S3-Leitlinie auch den Einsatz als sogenannte Intervalltherapie. Das bedeutet, dass JAK-Inhibitoren z. B. bei saisonalen Schüben auch nur über einen kürzeren Zeitraum eingesetzt werden können. ­JAK-Inhibitoren wirken immunologisch breiter als Biologika, da sie die Signalübertragung zahlreicher Zytokine inhibieren.  

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) veröffentlichte im März 2023 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bezüglich der JAK-Inhibitoren bei der Behandlung von Entzündungskrankheiten. Demnach sollten JAK-Inhibitoren bei bestimmten Risikogruppen nur dann eingesetzt werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen. Zu den Risikogruppen gehören Menschen über 65 Jahre, Personen mit erhöhtem Risiko für schwere Herz-Kreislauf-Probleme, Patientinnen und Patienten, die rauchen oder in der Vergangenheit lange geraucht haben, sowie solche mit erhöhtem Risiko für Krebserkrankungen oder thromboembolische Ereignisse [25]. Diese Warnhinweise basierten auf Daten aus der Rheumatologie. In den Zulassungsstudien traten schwere Nebenwirkungen bei Personen mit AD nicht signifikant ­häufiger auf als in den Kontrollgruppen, sodass die Leitlinie JAK-Inhibitoren bei Nichtvorliegen der genannten Risikofaktoren für die Erstlinientherapie empfiehlt.  

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Ausblick

Obwohl es mittlerweile mehrere Zulassungen für verschiedene systemische Therapeutika bei der AD gibt, wird eine 75%ige Verbesserung des EASI (EASI 75) nur von rund 70 % der Behandelten erreicht [17].

Vergleicht man die AD mit der Psoriasis, so wird in der Leitlinie „Therapie der Psoriasis“ als Therapieziel die vollständige Erscheinungsfreiheit angegeben. Schon jetzt erreichen die meisten Patientinnen und Patienten mit Psoriasis unter Biologikatherapien einen PASI 90 (Pendant zu EASI) [26]. Es besteht daher weiterer Forschungsbedarf, damit auch in der Behandlung der AD höhere Therapie­ziele angestrebt und erreicht werden können.

In der klinischen Entwicklung am weitesten fortgeschritten und mit Aussicht auf Zulassung bei AD ist der monoklonale Antikörper Nemolizumab. Dieser hat bereits 2022 seine Zulassung in Japan zur Thera­pie des Pruritus bei AD erhalten [7]. Nemolizumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen den IL-31-­Rezeptor A. Das Zytokin IL-31 spielt eine Schlüsselrolle hinsichtlich des Juckreizes und bildet das Bindeglied zwischen Immun- und Nervensystem.

Nemolizumab konnte zuletzt in einer Phase-III-­Studie eine bemerkenswerte Linderung des Pruritus bei AD erzielen, bei zugleich günstigem Neben­wirkungsprofil. Eine Verbesserung der objektiven Hautinflammation zeigte sich ebenfalls, trat aber deutlich zögerlicher auf [27].

Die Blocker des Neurokinin-1-Rezeptors auf sensorische Neuronen – Serlopitant und Tradipitant – zeigten in den bisher veröffentlichten Studien ein gemischtes Ansprechen. In der EPIONE-Studie konnte unter Tradipitant in den ersten Wochen keine signifikante Verbesserung des EASI und SCORAD festgestellt werden. Hinsichtlich des Juckreizes und des Schlafverhaltens zeigte sich jedoch bereits nach den ersten beiden Tagen der Einnahme eine signifikante Verbesserung im Vergleich zur Placebogruppe [28].

Eine weitere vielversprechende Zielstruktur der pharmakologischen Therapie ist die OX40/OX40L-Achse, die in der Interaktion von dendritischen Zellen und T-Lymphozyten eine Rolle spielt. Die OX40/OX40L-induzierte Signalübertragung fördert das Überleben und die funktionelle Aktivierung von Effektor-T-­Zellen, die für die Pathogenese der AD von zentraler Bedeutung sind. Derzeit werden Rocatinlimab (Anti-OX40-Antikörper) und Amlitelimab (Anti-OX40L-Antikörper) in Phase-III-Studien untersucht. Bereits durchgeführte Phase-IIb-Studien zeigten eine signifikante Verbesserung des EASI ab Woche 16 in circa 50–60 % der Fälle [29,30].

Auch die Forschung im Bereich neuartiger topischer Therapien zeigte einige vielversprechende ­Ergebnisse. In Japan und den USA sind die beiden topischen JAK-Inhibitoren Delgocitinib (Pan-JAK) und Ruxolitinib (weitgehend JAK1/2-selektiv) bereits zugelassen; in Europa hingegen steht die Zulassung noch aus. Die Cremes zeigten in Phase-II- und Phase-III-Studien eine signifikante Reduktion von EASI, IGA und Pruritus bei guter Verträglichkeit ohne systemische Nebenwirkungen [31-33].

Der Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor-Modulator Tapinarof, der bereits von der FDA für die Psoriasis zugelassen ist, wird aktuell ebenfalls in klinischen Studien für die AD geprüft. Tapinarof bindet und aktiviert den Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor, wodurch proinflammatorische Zytokine herunterreguliert werden – sowohl bei AD als auch bei der Psoriasis. Darüber hinaus fördert Tapinarof die Normalisierung der Hautbarriere und reduziert oxidativen Stress. In den Phase-III-Studien ADORING 1 und 2 zeigte die einmal ­tägliche Anwendung von Tapinarof-Creme 1 % bei Personen mit mittelschwerer bis schwerer AD eine signifikante Wirksamkeit im Vergleich zum Vehikel. Eine Reduktion des EASI um 75 % wurde bei 59,1 % der mit Tapinarof-Creme Behandelten beobachtet, im Vergleich zu 21,2 % derer, die die Vehikel-Creme erhielten [34,35].

Außerdem zu erwähnen ist Crisaborol, ein Phosphodiesterase-4(PDE-4)-Inhibitor, der seit 2016 in den USA und seit 2020 in der EU zugelassen ist, jedoch  vom Hersteller in Europa nicht eingeführt wird [7].

Es befinden sich derzeit viele weitere topische ­Wirkstoffe in der Entwicklung, wobei abschließend Asivatrep zu nennen ist. Hierbei handelt es sich um einen selektiven Inhibitor des TRP-Ionenkanals (transient receptor potential channel vanilloid 1; TRPV1). TRP-Ionenkanäle werden eine wichtige ­Rolle bei der Juckreiz-Weiterleitung und neurokutanen Inflammationsreaktion bei der AD zugesprochen.

In der CAPTAIN-AD, einer doppelverblindeten, placebo­kontrollierten Phase-III-Studie, zeigte sich eine signifikante Verringerung von IGA und EASI ­sowie des Juckreizes [36].

Die Positionierung der neuen Therapeutika in den klinischen Therapiealgorithmen bleibt allerdings unklar, da vergleichende Studien mit den etablierten und vor allem auch kostengünstigeren Wirkstoffen fehlen.

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FAZIT:

Die atopische Dermatitis ist eine chronisch rezidivierende Hauterkrankung, die sich in jedem Lebensalter manifestieren kann. Die Diagnose wird klinisch bei Vorliegen typischer Ekzemläsionen und Juckreiz gestellt. Wichtig für die Behandlung ist die Berücksichtigung der Komorbidität. Viele von AD Betroffene leiden an mehreren Erkrankungen des atopischen Formenkreises, die zum Teil durch eine geeignete systemische Therapie mitbehandelt werden können. Der Weg zum Therapieziel der Erscheinungsfreiheit ist allerdings noch weit und es besteht weiterhin ein enormer Forschungsbedarf.