Tumoragnostische Therapien richten sich nicht nach Krebsart, Ursprungsorgan oder histologischen Parametern, sondern zielen auf definierte molekulargenetische Veränderungen der Tumoren. Das tut auch der RET-Kinasehemmer Selpercatinib, dessen Indikation kürzlich erweitert wurde.
Der Tyrosinkinase-Inhibitor Selpercatinib zielt auf aktivierende Alterationen der Tyrosinkinase RET (Rearranged during Transfection). Die Zusammenlagerung zweier Tyrosinkinase-Moleküle führt zur Aktivierung und sendet ein Wachstumssignal. In Nicht-Tumorzellen muss ein Ligand an die Tyrosinkinase binden, um diese Dimerisierung auszulösen, z. B. ein Wachstumsfaktor.
Bei Tumoren mit RET-Fusion als onkogene Treibermutationen ist diese physiologische Aktivierung gestört und es kommt zu einer konstitutionellen Zusammenlagerung und Aktivierung der Kinase-Domäne ohne Regulierung von außen. Zudem können Punktmutationen unabhängig von der Dimerisierung zur Aktivierung führen. In beiden Fällen proliferiert die Zelle dauerhaft.
Bisher war Selpercatinib zur Monotherapie bei Erwachsenen mit fortgeschrittenem RET-Fusions-positivem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) sowie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit fortgeschrittenem RET-Fusions-positivem Schilddrüsenkarzinom zugelassen, sofern sie die weiteren Indikationskriterien erfüllten.
Basierend auf den Ergebnissen aus der laufenden Phase-I/II-Studie LIBRETTO-001 (Cut-off-Datum: 13.01.2023) hat die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) den RET-Inhibitor Selpercatinib nun auch zur Monotherapie von Erwachsenen mit fortgeschrittenen RET-Fusions-positiven soliden Tumoren zugelassen [1,2]. Dies gilt, wenn nicht RET-spezifische Therapien nur begrenzten klinischen Nutzen bieten oder ausgeschöpft sind.
RET-Fusionen in weiteren Tumoren
In der LIBRETTO-Studie wirkte Selpercatinib anhaltend antitumoral bei Patientinnen und Patienten mit RET-Fusions-positiven soliden Tumoren (n = 52; u. a. Mamma-, Ovarial-, Pankreas- und Kolonkarzinome), die größtenteils umfassend vortherapiert waren. Das objektive Gesamtansprechen erreichten 44,2 % (95%-Konfidenzintervall [95%-KI] 30,5–58,7). Die Ansprechdauer betrug 37,2 Monate (95%-KI 13,3 Monate bis nicht erreicht) und das mediane progressionsfreie Überleben 13,2 Monate (95%-KI 5,6–26,2). Das Verträglichkeitsprofil von Selpercatinib entsprach jenem bei anderen Indikationen und es ergaben sich keine neuen Sicherheitssignale. Die therapiebedingte Abbruchrate lag bei 3,6 %.
Die Ergebnisse wurden anlässlich einer Online-Pressekonferenz präsentiert. Nach Einschätzung von Dr. med. Damian Rieke, Sprecher der Plattform für personalisierte Krebsmedizin, Charité Berlin, werden tumoragnostische Ansätze ein wesentlicher Baustein zukünftiger onkologischer Therapien sein.
Online-Pressekonferenz „Meilenstein der personalisierten Krebstherapie: Selpercatinib jetzt bei RET-fusionspositiven soliden Tumoren zugelassen“ (Veranstalter: Lilly Deutschland GmbH), Juli 2024
