Nach der Entschlüsselung des synaptischen Lysophosphatidsäure(LPA)-Signalweges im Gehirn zur Steuerung der Nahrungsaufnahme konnte durch dessen Hemmung im Tiermodell sowohl eine Reduktion von Hyperphagie nach Fasten als auch von Übergewicht erreicht werden. Bei Menschen geht die Störung dieses Signalweges mit einer erhöhten Rate an Adipositas und damit einhergehendem Diabetes Typ II einher.

Phospholipidspiegel werden durch den peripheren Metabolismus beeinflusst. Innerhalb des zentralen Nervensystems regulieren synaptische Phospholipide die glutamaterge Übertragung und die kortikale Erregbarkeit. Unklar war bislang, ob Veränderungen im peripheren Metabolismus die Lipidspiegel im Gehirn und die kortikale Erregbarkeit beeinflussen. Die Steuerung der Erregbarkeit von Nervenzellen in der Hirnrinde durch Lysophosphatidsäure (LPA) spielt eine wesentliche Rolle bei der Kontrolle des Essverhaltens: Agouti-related Peptid(AgRP)-Neurone kontrollieren die Menge von Lysophosphatidylcholin (LPC) im Blut. Durch aktiven Transport gelangt das LPC ins Gehirn, wo es vom Enzym Autotaxin (ATX) in das an der Synapse aktive LPA umgewandelt wird. Synaptische LPA-Signale führen dann zu einer Stimulation von spezifischen Netzwerken im Gehirn und so zu erhöhter Nahrungsaufnahme, wie es die multizentrische Forschergruppe jetzt beschreibt.

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Gewichtsreduktion nach Autotaxin-Hemmern

Im Mausmodell führte ein Anstieg von LPC im Blut nach einer Fastenperiode zu einer Erhöhung des die Erregung stimulierenden LPA im Gehirn. Diese Mäuse zeigten ein typisches Suchverhalten nach Nahrung. Beides konnte durch die Gabe von Autotaxin-Hemmern normalisiert werden. Adipöse Mäuse wiederum verloren bei einer andauernden Gabe dieser Hemmstoffe nachhaltig an Gewicht. Prof. Dr. Johannes Vogt (Köln) erklärt: „Wir haben über Genmutation und pharmakologische Hemmung von ATX eine deutliche Reduktion von übermäßiger Nahrungsaufnahme und Übergewicht zeigen können. Unsere grundlegenden Befunde zur LPA gesteuerten Erregbarkeit des Gehirns, die wir über Jahre erarbeitet haben, spielen also auch für das Essverhalten eine zentrale Rolle“.

Prof. Dr. Dr. Robert Nitsch (Münster) verbindet mit den Befunden eine wichtige therapeutische Perspektive hin zu einer neuen Medikamentenentwicklung: „Tatsächlich zeigen die Daten, dass Menschen mit einem gestörten synaptischen LPA-Signalweg vermehrt übergewichtig sind und unter Diabetes Typ II leiden. Das ist ein starker Hinweis auf einen möglichen Therapieerfolg durch ATX-Inhibitoren, die wir derzeit gemeinsam mit dem Hans-Knöll-Institut in Jena zur Anwendung am Menschen entwickeln“.