Bei hämatologischen Tumoren ist die Immuntherapie mit chimären Antigenrezeptor(CAR)-T-Zellen erfolgreich. Bei soliden Tumoren ist dieses Verfahren aufgrund der immunsuppressiven Mikroumgebung des Tumors eine Herausforderung. Aus diesem Grund entwickelten Forscher aus den USA CAR-T-Zellen, die das tumorspezifische Mucin-1 Antigen (MUC1) mit einem neuen chimären kostimulierenden Rezeptor angreifen. Dieser zielt auf den Tumornekrosefaktor-verwandten Apoptose-induzierenden Ligand-Rezeptor-2 (TR2), der auf myeloiden Suppressorzellen exprimiert ist, und den 41BB-Signalweg induziert. Myeloide Suppressorzellen hemmen die Funktion und das Verbleiben der CAR-T-Zellen in der Mikroumgebung des Tumors.  

‍

Die Ergebnisse der Zellexperimente:

Die Anwesenheit von myeloiden Suppressorzellen verminderte das zytotoxische Potenzial der CAR.MUC1-T-Zellen gegenüber Brustkrebs-Zelllinien mit MUC1 um 25%. Dagegen induzierte die Expression des Rezeptors TR2.41BB auf den CAR.MUC1-T-Zellen die Apoptose der myeloiden Suppressorzellen. Das stellte die zytotoxische Aktivität von CAR.MUC1-T-Zellen gegenüber Brustkrebszellen mit MUC1 wieder her.

‍

Die Resultate der In-vivo-Studien:

Waren myeloide Suppressorzellen anwesend, stieg das Tumorwachstum im Vergleich zu einem alleinigen Tumor ungefähr zweifach an, und zwar durch vermehrte Angiogenese und Fibroblastenakkumulation. Behandelte man die mit myeloiden Suppressorzellen angereicherten Tumoren mit kostimulatorischen CAR.MUC1.TR.2.41BB-T-Zellen, wurden die Tumorzellen in überlegener Weise vernichtet, außerdem war das Tumorwachstum signifikant reduziert (24,54±8,55mm3) im Vergleich zu CAR.MUC1 (469,79±81,46mm3) oder TR2.41BB (434,86±64,25mm3) T-Zellen alleine. Bei den kostimulatorischen CAR.MUC1.TR2.41BB-T-Zellen verbesserte sich die T-Zell-Proliferation und das Verbleiben am Ort des Tumors, wodurch Metastasen verhindert werden. Ähnliche Ergebnisse wurden mit CAR.HER2.TR2.41BB-T-Zellen in einem HER2-Brustkrebsmodell beobachtet. Die Ergebnisse zeigen, dass CAR-T-Zellen, die den TR2.41BB-Rezeptor koexprimieren, ein besseres Antitumorpotenzial gegenüber Mammakarzinomen ausbilden, die immunsuppressive und tumorfördernde myeloide Suppressorzellen enthalten. Die Mikroumgebung wurde umgestaltet und die T-Zell-Proliferation am Ort des Tumors verbessert. Diese verbesserte Proliferation von CAR-T-Zellen könnte möglicherweise auf die Behandlung von Brustkrebs-Patientinnen übertragen werden, schlussfolgerten die Autoren.