Das Endometriumkarzinom nimmt mit einer ­Inzidenz von 142 000 Neuerkrankungen weltweit die siebte Stelle von malignen Erkrankungen ein. In Deutschland werden etwa 11 000 Neuerkrankungen pro Jahr diagnostiziert. Mit einem Anteil von 4,8 % ist dies damit das vierthäufigste Malignom der Frau. Das durchschnittliche Alter bei der Diagnose eines Endometriumkarzinoms liegt in Deutschland bei 69 Jahren. Die Prognose des Karzinoms ist mit einer Überlebensrate zwischen 71 und 80 % nach fünf Jahren insgesamt sehr günstig zu bewerten. Bei diesen Patientinnen steht als Risikofaktor die Hormonersatztherapie (HRT) immer wieder im Fokus der Diskussion, insbesondere unter dem Aspekt der betroffenen Altersgruppe.

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HRT ohne Gestagene

Eine alleinige Hormontherapie mit Estrogen ohne Gestagenschutz bei einer nicht hysterektomierten Frau ist ein bekannter und relevanter Risikofaktor. Es ist seit Langem bekannt, dass der Effekt von der Dosis und der Dauer der Anwendung abhängig ist. Dies betrifft vor allem das Typ-1-Karzinom. In großen Metaanalysen führt eine Langzeittherapie mit Estrogenen über zehn Jahre zu einem 9,5-fach höheren Endometriumkarzinomrisiko. Eine Therapie ohne Gestagenschutz sollte deshalb nicht durchgeführt werden.

In den Frauenarztpraxen ist dieser Zusammenhang sehr wohl bekannt, zumal auch hier die Möglichkeit besteht, das Endometrium vaginalsonografisch zu kontrollieren. Problematisch ist es, wenn Patientinnen eine Weiterverordnung von HRT-Präparaten durch Hausärzte oder andere Arztgruppen erhalten, die dann auch oft transdermale Therapieformen wie Gel oder Spray weiterverschreiben, aber das dabei notwendige Gestagen, das ja zumeist über eine orale Applikation zugeführt werden muss, vergessen wird. Somit kann es zu iatrogen indizierten Endometriumkarzinomen durch eine HRT kommen.

Praxistipp: Nicht hysterektomierte Patientinnen unter einer HRT, die keine Fixpräparate mit Gestagen erhalten, sollten unbedingt über die Notwendigkeit der regelmäßigen Gestagenanwendung aufgeklärt werden.

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HRT mit Gestagen

Bei einer HRT mit Gestagenschutz stellt sich die ­Situation deutlich komplexer dar. In der Leitlinie wird insbesondere auf die WHI-Studie verwiesen und daher bei einer Anwendung von konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) mit durchschnittlich 5,6 Jahren Anwendungsdauer eine Risikoreduktion beschrieben. So wird auch geschlussfolgert, dass eine kontinuierlich kombinierte HRT unter fünf Jahren Anwendungsdauer als sicher angesehen werden kann. Widersprüchlich sind die Daten bei einer längeren Anwendung zwischen 6 und 10 Jahren, da hier in einzelnen Studien auch über ein erhöhtes Risiko berichtet wird. Die Daten sind insgesamt sehr uneinheitlich.

Besonders kontrovers ist die Empfehlung zur Verwendung von Progesteron und Dydrogesteron. Bei einer kontinuierlich-kombinierten HRT mit diesen Gestagenen soll das Risiko für ein Endometriumkarzinom erhöht sein, die Studien hierzu weisen jedoch erhebliche Schwächen auf. Insbesondere wurde Progesteron zu niedrig dosiert verwendet (100 mg pro Tag kontinuierlich) und es wurde keine Aussage über die Dosierung der gleichzeitigen Estrogenanwendung gemacht. Als eine kontinuierlich-kombinierte Therapie in Studien wurde z. B. auch gewertet, wenn die Anwendungstage pro Monat für mikronisiertes Progesteron bei 22,5 und Dydrogesteron bei 23,5 lagen, woraus dann aus meiner Sicht zu Unrecht geschlussfolgert wird, dass Progesteron und Dydrogesteron bei einer kontinuierlichen Anwendung nicht zur Endometriumprotektion ausreichen. Die nicht tägliche Anwendungsdauer ist aus meiner Sicht nicht als kontinuierlich-kombinierte Therapie zu werten und somit kann diese Schlussfolgerung auch nicht gezogen werden. Allerdings liegen auch keine relevanten Studien vor, die das Gegenteil beweisen.

In kleineren Studien wurde gezeigt, dass orales mikronisiertes Progesteron mit 200 mg über mindestens zwölf Tage eine ausreichende Endometriumprotektion zeigt. Für vaginal verabreichtes Progesteron und orale Dosierungen über 200 mg liegen keine entsprechenden Studien vor. Es ist auch zu beachten, dass bei einer kombinierten HRT das Risiko für das Endometriumkarzinom bei einer adipösen Patientin steigt. Dies hat also in der klinischen Praxis die Konsequenz, dass die Dosis des Gestagens und der in der täglichen Praxis häufig bevorzugten bioidentischen Gestagene wie Progesteron und Dydrogesteron eine entsprechende adäquate Dosierung (auch gewichtsadaptiert) haben müssen. Hierzu gibt es entsprechende Tabellen, die Dosierungsempfehlungen geben.

Eine sequenzielle kombinierte Estrogenkombination kann das Risiko erhöhen, wobei in den Leitlinien darauf verwiesen wird, dass synthetische Gestagene mit einer Anwendungsdauer über 12–14 Tage unter fünf Jahren Anwendung als sicher angesehen werden. Auch hier sind das verwendete Gestagen und die Dosierung entscheidend. Leider sind auch hier die Beschreibungen in den Studien oft sehr ungenau, da die Gestagenanwendungsdaten bzw. die -dosierung nicht angegeben wurden oder oft die Anwendungsdauer unter zehn Gestagentagen verkürzt wurde. Das kann zu einem signifikant höheren Risiko für ein Endometriumkarzinom führen.

Praxistipp: Bei jeder HRT bei nicht hysterektomierten Patientinnen sollte auf eine adäquate Estrogen-Gestagen-Balance, insbesondere auch unter Berücksichtigung des Endometriumkarzinomrisikos, geachtet werden. Intervalltherapien (keine monatliche Gestagengabe) sind sehr kritisch zu sehen.

Für Tibolon wird in den Leitlinien ein erhöhtes Risiko beschrieben. Dies beruht vor allem auf Daten aus der Million-Women-Kohortenstudie, die ein rela­tives Risiko von 1,79 zeigte. In prospektiven Studien wurde zwar eine erhöhte Rate an vaginalen Blutungen und eine Verdopplung der Rate an Endometriumhyperplasien gesehen, aber keine signifikante Erhöhung des Karzinomrisikos (4 versus 0 Fälle bei 3 519 Frauen). Hier ist die Datenlage also eher ­uneinheitlich, eine abschließende Bewertung daher nicht möglich.

Auch Tamoxifen ist als Risikofaktor für das Endometriumkarzinom bekannt. Der Effekt ist vor allem von der Dauer der Anwendung abhängig. In großen Studien hat sich das relative Risiko für die Entstehung eines Endometriumkarzinoms verdoppelt. Auch hier sind die Studien relativ einheitlich. Relevant ist, dass bei Tamoxifen induzierte Endometriumkarzinome einen höheren Anteil an Typ-2-Karzinomen aufweisen (24 versus 6 %).

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Weitere Risikofaktoren

Eine ovarielle Stimulationstherapie, die ja heute vielfach zur Kinderwunschbehandlung durchgeführt wird, erhöht das Endometriumkarzinomrisiko im Vergleich zu populationsbezogenen Kontrollen, jedoch nicht im Vergleich zu infertilen Frauen. Aufgrund dieser Daten wird angenommen, dass für das mit der Ovarstimulation assoziierte Endometriumkarzinomrisiko wahrscheinlich die Infertilität selbst und weniger die Infertilitätsbehandlung verantwortlich ist.

Ein spätes Menopausenalter ist mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten eines Endometriumkarzinoms verbunden. Das heißt, so lange eine Estrogenstimulation auf das Endometrium wirkt, besteht auch ein erhöhtes Risiko. Auch Patientinnen mit einem Dia­betes mellitus, einem metabolischen Syndrom oder PCO-Syndrom, haben ein erhöhtes Risiko. Bekannt ist auch ein erhöhtes Risiko bei Adipositas. Das ist auch ein Grund, warum das Endometriumkarzinom ein ­sogenanntes Wohlstandskarzinom ist und immer ­häufiger auftritt. Unter dem präventiven Ansatz für das Endometriumkarzinom spielt die Gewichtsreduktion also durchaus eine Rolle. Eine positive Familienanamnese für ein Kolon- bzw. Endometriumkarzinom sind ebenfalls Risikofaktoren.

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Risikoreduzierende Faktoren

Orale Kontrazeptiva reduzieren das Risiko der Entstehung eines Endometriumkarzinoms. Der Effekt ist von der Einnahmedauer abhängig. Die Studien zeigen hier ein relatives Risiko zwischen 0,4 und 0,65. Ein zusätzlicher protektiver Effekt besteht neben dem Endometrium- auch für das Ovarialkarzinom. Bei einer Anwendung im Langzyklus ist hypothetisch die Effektivität noch größer, da hier der Gestageneffekt noch stärker und kontinuierlicher wirkt.

Ein spätes Menarchealter und ein spätes Alter bei der Geburt des letzten Kindes reduzieren das Risiko. Neuere Daten bestätigen, dass die körperliche Aktivität mit einem reduzierenden Risiko für das Endometriumkarzinom verbunden ist. Interessant sind Daten für die Verwendung von Intrauterinpessaren, die auch zu einem reduzierten Risiko von Endometriumkarzinomen führen. Sogar Kupferspiralen führen zu einer Reduktion des Risikos. Deutlicher wird dies, wenn Patientinnen eine Levonorgestrelspirale anwenden. Hier ist das Risiko deutlich reduziert, um den Faktor 50 %. In einer neueren norwegischen Studie reduziert sich das relative Risiko sogar um 80 %. Auch eine bariatrische Operation mit Reduktion des Gewichts vermindert vermutlich das Risiko für ein Endometriumkarzinom.

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Früherkennung

In der Praxis wird die transvaginale Ultraschalluntersuchung zumeist als IGeL-Leistung angeboten. Dies ist ein sehr kontroverses Thema. Die Leitlinie zeigt, dass es kein Früherkennungsprogramm für asymptomatische Frauen gibt. Ein transvaginaler Ultraschall bei asymptomatischen Patientinnen sollte daher nicht durchgeführt werden. Bezüglich Sensitivität und Spezifität wird immer wieder darauf verwiesen, dass in den Literaturanalysen ein Cut-off von 5 mm auf eine Endometriumpathologie hinweist, aber nicht auf das Vorhandensein eines Endometriumkarzinoms. In eine Studie von Wollas et al. mit über 3 600 asymptomatischen Frauen in einem Screeningprogramm wurde bei 250 Frauen eine Endometriumdicke über 10 mm festgestellt und bei 7,2 % (18 von 250) dieser Frauen fand sich ein Endometriumkarzinom. Bei lediglich einer Frau eine schwere atypische Hyperplasie. Bei Frauen mit einer Endometriumdicke unter 10 mm fand sich nur bei 0,1 % ein Endometriumkarzinom und bei vier eine einfache atypische Hyperplasie. Dies zeigt, dass die Daten zwar darauf hinweisen, dass Endometriumkarzinome diagnostiziert werden, allerdings sind Sensitivität und Spezifität der Methode doch eingeschränkt.

Auch Ultraschalluntersuchungen bei asymptomatischen Frauen unter Tamoxifen-Therapie sollten nicht durchgeführt werden. Lediglich beim Auftreten einer entsprechenden Symptomatik besteht eine Indikation. Bei Anwendung einer postmenopausalen Hormontherapie sind auch noch Veränderungen der Endometriumdicke zu beachten. Am höchsten ist die Endometriumdicke unter der sequenziellen Therapie, am niedrigsten unter einer kontinuierlichen kombinierten Therapie, wobei dies natürlich auch von den verwendeten Dosierungen und insbesondere von der Art des Gestagens abhängig ist.

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Abklärung von abnormalen Blutungen

Bei prämenopausalen Patientinnen beträgt das Risiko für ein Endometriumkarzinom und einer atypischen Endometriumhyperplasie bei abnormen uterinen Blutungen lediglich 1,5 %. Deshalb sollte bei Frauen ohne Risikofaktoren zunächst ein konservativer Therapieversuch erfolgen. Wenn man eine Diagnostik anstrebt, ist heute die von dem deutschen Gynäkologen Hans-Joachim Lindemann entwickelte Hysteroskopie in Kombination mit fraktionierter Abrasio der Goldstandard (Abb. Seite 17).

Andere Verfahren, z. B. das Pipelle-Verfahren, haben sich in Deutschland noch nicht durchgesetzt. In den Leitlinien finden sich entsprechende Algorithmen. Natürlich ist bei der akuten hämodynamischen relevanten Blutung nach wie vor eine Hysteroskopie und Kürettage notwendig, ansonsten sollte bei Patientinnen mit einer doppelten Endometriumdicke unter 20 mm ohne zusätzliche Risikofaktoren zunächst eine hormonelle Therapie erfolgen.

In der Abklärung einer postmenopausalen Blutung war es viele Jahre Goldstandard, sofort eine Hysteroskopie und Abrasio durchzuführen. Hier wird in den Leitlinien erfreulicherweise aktuell empfohlen, dass bei einer erstmaligen Postmenopausenblutung und einer Endometriumdicke unter 3 mm zunächst eine sonografische und klinische Kontrolluntersuchung in drei Monaten erfolgen kann. Nur bei weiter bestehender und wiederauftretender klinischer

Symptomatik oder Zunahme der Endometriumdicke sollte eine histologische Abklärung erfolgen. Aufgrund der Daten hat sich gezeigt, dass ab einer Endometriumdicke von weniger als 3 mm eine Endometriumpathologie mit einer Sensitivität von 98 % nahezu auszuschließen ist.

Sehr wichtig in der Praxis ist es deshalb, bei der Patientin die Risikofaktoren zu erfassen und sie darauf hinzuweisen, entsprechende Kontrolluntersuchungen wahrzunehmen bzw. bei einem Wiederauftreten der Blutung – was etwa bei 10 % der Patientinnen passiert – nochmals in die Praxis zu kommen. Hier ist ein besonderes Augenmerk auf die Aufklärung und Dokumentation zu richten, ein entsprechender Algorithmus zeigt das deutlich: Bei einer Endometriumdicke über 3 mm oder über 5 mm nach einer HRT sollte die Abklärung erfolgen. Eigene Daten lassen aus meiner Sicht doch einen etwas größeren Spielraum zu bis hin zu einer Endometriumdicke von 5 mm.

Praxistipp: Bei konservativem Management von Postmenopausenblutungen ist eine umfassende Dokumentation und Aufklärung zur Compliance ­erforderlich.

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Nachsorge

In den Leitlinien wird dargelegt, dass es keine Belege dafür gibt, dass Nachsorgeuntersuchungen bei Frauen mit einem Endometriumkarzinom zu einer Verlängerung des Überlebens führen. Eine Kontrolluntersuchung mit Anamneseerhebung und klinisch gynäkologischer Untersuchung mit Spiegeleinstellung und rektovaginaler Palpationsuntersuchung wird in den ersten drei Jahren nach Abschluss der Primärtherapie in 3-monatlichen Abständen und in den Jahren 4 und 5 halbjährlich empfohlen. Spezielle bildgebende Untersuchungen oder Tumormarkerbestimmung sollten bei asymptomatischen Patientinnen nicht durchgeführt werden, sondern nur bei klinischem Verdacht auf ein Rezidiv und/oder Metastasen. In der Praxis werden jedoch häufig Nachsorgeuntersuchungen durchgeführt, auf Wunsch der Patientin auch entsprechende Ultraschalluntersuchungen. Auch hier setzt sich eine ähnliche Diskussion fort, wie wir sie bereits von der Frühdiagnostik kennen.

Nachuntersuchungen dienen dazu, frühzeitig ein Rezidiv, insbesondere ein Lokalrezidiv, zu erkennen. Häufig stellt sich die Frage, ob eine lokale Estrogenisierung bei Patientinnen mit vaginaler Atrophie möglich ist, wenn eine Behandlung mit Gleitgel oder -cremes ohne Erfolg ist, was ja leider oft in der Praxis der Fall ist. Betreffend einer lokalen Estrogentherapie gibt es Daten, dass es für die Stadien 1 und 2 keine erhöhte Rezidivrate bei der lokalen Anwendung von Estrogen kommt.