Die erste Generation der Antibody-Drug-Konjugate (ADC) hatte noch einen hohen Anteil an unkonjugierten Antikörpern und instabile Linker verursachten einen hohen Wirkstoffverlust. Die aktuellen ADC der dritten Generation haben keine unkonjugierten Antikörper mehr, der Linker ist spaltbar und so entsteht nur noch ein geringer Wirkstoffverlust.

Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) – mit einem nicht spaltbaren Linker – wirkt auf das Zielantigen HER2 mit dem Wirkstoff DM1 (Maytansinoid) als Mikrotubuli-Inhibitor. Trastuzumab-Deruxtecan (T-Dxd) mit dem Wirkstoff Deruxtecan wirkt als Topoisomerase-1-Inhibitor ebenso auf HER2, der Linker ist aber spaltbar.

Sacituzumab Govitecan (SG) schließlich hat einen spaltbaren Linker und wirkt auf das Zielantigen TROP-2 mit dem Wirkstoff SN-38, einem aktiven Metaboliten von Irinotecan als Topoisomerase-1-­Inhibitor. Die ASCENT-Studie, die Zulassungsstudie für SG, verglich die Anti-TROP-2-Therapie gegen ­Physicians Choice (PC) nach zwei oder mehr vorangegangenen Chemotherapien inklusive Taxan. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) zeigte sich durch Sacituzumab Govitecan signifikant gegenüber PC von 1,7 auf 5,6 Monate verlängert (HR 0,41; p < 0,0001). Zudem bestand auch ein signifikanter Vorteil im Gesamtüberleben (12,1 vs. 6,7 Monate, p < 0,0001). Die Wirksamkeit von SG ist zudem unabhängig vom HER2 (low) Status, da SG an TROP-2 bindet. Die ASCENT-04-Studie bei triple-negativem, PD-L1 positivem Mammakarzinom in Erstlinie untersucht jetzt SG in Kombination mit Pembrolizumab und rekrutiert aktuell Patientinnen.

Fazit: Bei HER2-negativ steht sowohl für HR-positive als auch HR-negative SG zur Verfügung. Bei HER2-low SG für HR-negative, HR-positive können mit SG oder T-Dxd behandelt werden. In der HER2-positiven Situation ist sowohl bei HR-positiven wie auch HR-negativen T-Dxd oder T-DM1 das Mittel der Wahl. Die klassische Chemotherapie wird aussterben und durch die ADC abgelöst werden.

Vortrag Prof. Dr. med. Andreas Hartkopf (Ulm)

‍

ASCENT-Daten in der Klinik reproduzierbar

In der kleinen Studie der Universitätsklinik Heidelberg waren 25 Patientinnen eingeschlossen. Vorbehandelt waren 25 mit Taxan, 23 mit Anthrazyklin, 23 mit ­Carboplatin, 3 mit PARP und 17 mit Immuntherapie. Im Schnitt wurden 6,4 Zyklen Sacituzumab Govitecan gegeben. 13 der Patientinnen zeigten partielle oder gemischte Response, bei 9 gab es eine Progression. Das PFS lag im Median bei 5,1 Monaten. Damit konnten die Daten der ASCENT-Studie klinisch reproduziert werden. Es ereigneten sich nur bei 6 Patientinnen Grad-3- oder -4-Nebenwirkungen, UAW waren ähnlich einer Chemotherapie. Da es sich um palliative Patientinnen handelt, stand der Erhalt der Lebensqualität besonders im Fokus. Wichtige Erkenntnis: Auch Patientinnen mit einer niedrigen TROP-2-­Expression haben angesprochen. Es muss daher nicht getestet werden.

Vortrag Dr. med. Laura Michel (Heidelberg): Lunchsymposium Gilead Sciences GmbH: Antibody-Drug-Conjugates bei fortgeschrittenem Mammakarzinom