Mit ca. 11 000 Neuerkrankungen pro Jahr ist das Endometriumkarzinom das häufigste gynäkologische Malignom in Deutschland [1]. Eine rechtzeitige Diagnosestellung gelingt mehrheitlich dank einer früh auftretenden Symptomatik (Blutungsstörungen, Postmenopausenblutung). Mehrheitlich liegt in diesen Fällen ein auffälliger sonografischer Befund mit einem suspekten Endometrium vor. Etwa 80 % aller Endometriumkarzinome werden daher im Frühstadium erstdiagnostiziert. Mit einer adäquaten Behandlung, welche zumeist aus einer operativen Hysterektomie und Adnexektomie beidseits besteht, haben diese Patientinnen eine 5-Jahres-Überlebensrate von 95 % [2].

Im fortgeschrittenen Tumorstadium liegt sie jedoch nur bei 17 %. Das therapeutische Konzept ist multimodal. Die Operation wird gefolgt von einer adjuvanten Radiochemotherapie. In den vergangenen Jahren gab es einen Wandel des regelhaft gewählten operativen Zugangsweges. So wurde ein offenes Vorgehen per Laparotomie bevorzugt und ist heute nur noch Ausnahmefällen vorbehalten. Aktuell ist der Standard eine laparoskopische bzw. robotische Operation. Der Einsatz des Robotersystems ermöglicht eine präzise und tremorfreie Operation ohne onkologische Einbußen. Auch die Anwendung der Sentinel-Node-Biopsie im Firefly-Modus zur gezielten Detektion der Lymphknoten, die mit Indocyaningrün angefärbt werden, ist Routine geworden und reduziert die Morbidität [3]. Eine systematische pelvine und paraaortale Lymphonodektomie (LNE) wird nur noch selten bei erhöhtem Risikoprofil oder bei Vorliegen von „bulky nodes“ indiziert [4,5].

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Molekulare Subgruppen

Die traditionelle Einteilung der Endometriumkarzinome in Typ I und Typ II hat heute noch Relevanz, jedoch in einer untergeordneten Rolle [6]. Die Typ-I-Endometriumkarzinome (80 %) gehören meistens dem endometrioiden histologischen Subtyp an. Diese Patientinnen sind zwischen 55 und 65 Jahre alt, haben Symptome des metabolischen Syndroms und eine gute Prognose. Sie können im Zuge eines Lynch- oder Cowden-Syndroms auftreten und weisen Alterationen im PTEN- und/oder ARID1A-Gen auf oder sind mikrosatelliteninstabil. Typ-II-Karzinome sind gekennzeichnet durch einen serösen oder klarzelligen Subtyp, treten bei älteren Patientinnen auf und haben einen aggressiven Krankheitsverlauf. Sie können eine Mutation im TP53-, HER2- oder PIK3CA-Gen aufweisen.

Die prätherapeutische Einteilung der Endometriumkarzinome erfolgte demnach entsprechend dem histologischen Subtyp, dem Grading und nach der Ausbreitung des Tumors. Die Stadieneinteilung nach FIGO ist relevant für die Beschreibung der anatomischen Tumorausdehnung [5,7].

Zur Evaluation der optimalen Therapie wurden zahlreiche Studien aufgelegt. Im  Fokus stehen hierbei die Untersuchung der operativen Therapie mit reduzierter Invasivität bzgl. des onkologischen Outcomes, sowie der Einsatz von Systemtherapien, ggf. in der Kombination mit einer Bestrahlung. Weitreichende Veränderungen haben kürzlich die molekulargenetischen Erkenntnisse des „The Cancer Genome Atlas“ (TCGA) im Jahr 2013 hervorgebracht [8]. Bei der Bewertung von Studienergebnissen müssen diese Resultate berücksichtigt werden. Es wurden 4 molekulare Subgruppen identifiziert. Karzinome mit einer POLE-Mutation, mit einer p53-Mutation, einer Mismatch-Reparatur-Defizienz (MMRd) und solche ohne molekulare Auffälligkeit (NSMP). Für die Implementierung in den klinischen Alltag wurden auf Proteinebene Surrogatparameter analog den genetischen Alterationen der Tumoren bestimmt. Die Erforschung der molekularen Tumoreigenschaften stellt einen Durchbruch in der Behandlung des Endometriumkarzinoms dar (Tab. 1) [2].

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Die molekularen Tumoreigenschaften eröffnen neue Wege in der Behandlung des Endometriumkarzinoms.

POLE(polymerase epsilon)-mutierte Karzinome können aktuell nur durch Sequenzierung identifiziert werden und sind mit einem niedrigen Rezidiv- bzw. Metastasierungsrisiko verbunden [9]. Stellvertretend für eine Mikrosatelliteninstabilität (MSI) kann immunhistochemisch eine MMRd nachgewiesen werden. Hierfür erfolgt eine Analyse der folgenden Proteine: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2. Empfohlen wird die Testung aller 4 Antikörper [10]. Optional kann auch zunächst eine Testung der Proteine PMS2 und MSH6 erfolgen, welche um MSH2 und MLH1 im Falle eines Expressionsausfalls oder einer Färbereduktion ergänzt werden sollte [11].

Gegebenenfalls wird bei Nachweis eines Ausfalls von MLH1 oder PMS2 ein Methylierungstest angeschlossen. Ist dieser negativ, liegt a. e. eine Keimbahnmutation vor und eine PANEL-Testung sollte angeschlossen werden. Fällt der Methylierungstest positiv aus, handelt es sich um eine somatische Mutation, d. h. um ein sporadisches Karzinom. Diese „MMRd-Karzinome“ haben eine intermediäre Pro­gnose. NSMP(no specific molecular risk profile)-Tumoren zeigen einen p53-Wildtyp und keine MMRd, diese haben ebenfalls eine intermediäre Prognose. Patientinnen mit einer TP53-Mutation sind durch einen aggressiven Verlauf mit einer schlechten Prognose charakterisiert.

Die prognostischen Aspekte der molekularen Subtypen haben Konsequenzen für die therapeutische Entscheidung. Deswegen sollte die Testung der molekularen Marker bereits am Abradat erfolgen. Das operative Vorgehen wird in Abhängigkeit der Marker geplant. Zudem kann bei Patientinnen mit POLE-mutierten Tumoren aufgrund der zu erwartenden hervorragenden Prognose auf eine adjuvante Therapie verzichtet werden. Bei Vorliegen einer TP53-Mutation hingegen sollte sich an die Operation eine Systemtherapie anschließen [5,12].

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Vielversprechende Immuntherapie

Patientinnen mit einer MMRd sind prädestiniert für eine Immuntherapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren [13,14]. Die größte Gruppe der Endometriumkarzinome, die NSMP, sind hingegen eine therapeutische Herausforderung. Ziel ist es, auch für dieses Kollektiv Marker zu identifizieren, um zielgerichtete Therapien einsetzen zu können. Nichtsdestotrotz konnte auch in dieser Patientinnengruppe gezeigt werden, dass Immuncheckpoint-Inhibitoren wirksam sind [15].

2023 wurde die neue FIGO-Klassifikation veröffentlicht [16]. Sie ist deutlich umfangreicher und inkludiert nun auch die molekularen Subtypen. Eine individuelle Therapie der Patientin wird hierdurch ermöglicht, Über- und Untertherapien können vermieden werden (Tab. 2).

Durch die Berücksichtigung der neuen Klassifikation werden zukünftig Patientinnen eine Therapieeskalation bzw.- Deeskalation erfahren, weil die Tumoren auf genetischer Ebene prognostische Informationen transferieren. Eine Patientin mit einem Tumor, der auf den Uterus begrenzt ist, aber p53-mut ist, sollte postoperativ systemtherapeutisch behandelt werden. Hingegen kann bei einer Patientin mit einem sich auf die Zervix ausgebreiteten Tumor und Nachweis einer POLE-mut auf eine adjuvante Behandlung verzichtet werden. So konnte eine Analyse zeigen, dass im Vergleich zur früheren FIGO-Klassifikation in einem Viertel der Fälle ein anderes Tumorstadium festgestellt wurde. Das führt zu einer höheren prognostischen Genauigkeit und impliziert therapeutische Folgen von höchster Relevanz [17]. Diese Einteilung wurde noch nicht in die deutsche S3-Leitlinie integriert, ist aber zukünftig anzunehmen.

Das PD-1/PD-L1-System spielt beim Endometriumkarzinom eine bedeutende Rolle.

Das Programmed-Cell-Death-Protein-1(PD-1)/Programmed-Cell-Death-Ligand-1(PD-L1)-System spielt beim Endometriumkarzinom eine bedeutende Rolle [18]. Die Tumorzelle bildet PD-L1 aus und bindet an PD-1 der Immunzelle, wodurch eine Immunantwort gegen die Tumorzelle gerichtet ausbleibt. Immuncheckpoint-Inhibitoren (z. B. Dostarlimab oder Pembrolizumab) blockieren diesen Mechanismus und ermöglichen u. a. eine gerichtete Elimination der Tumorzelle durch körpereigene T-Lymphozyten (Abb. 1). Insbesondere bei MMRd-Tumoren liegt ein entsprechendes Mikromilieu vor, sodass hier der Einsatz der Immuncheckpoint-Inhibitoren vielversprechend ist.

Basierend auf den sehr guten Ansprechraten bis zu 44 % in der GARNET-Studie wurde der Checkpoint-Inhibitor Dostarlimab für Patientinnen mit rezidivierendem oder fortgeschrittenem Endometriumkarzinom (nach Platinvortherapie) und einer MMRd/MSI-H als Monotherapie zugelassen [18,19].

Zusätzlich konnten die Daten der Keynote-775-­Studie eine exzellente Wirksamkeit (Verbesserung im PFS und OS) der Kombination Pembrolizumab (PD-1-Inhibitor) mit Lenvatinib (Tyrosinkinase-Inhibitor) bei fortgeschrittenen ­Endometriumkarzinomen sowohl mit MMRd als auch bei MMRp Endometriumkarzinom-Patientinnen im Vergleich zur Chemotherapie belegen [20]. Daraus folgte eine weitere Neuzulassung bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder rezidiviertem Endometriumkarzinom nach Platintherapie mit der o. g. Kombination unabhängig vom MMR-Status. Darüber hinaus ­erfolgte auch die Zulassung der Pembrolizumab-Monotherapie bei MMRd ­Endometriumkarzinomen entsprechend der ebenfalls sehr guten Ansprechraten der Keynote-158-Studie [21]. Somit stellt auch diese Therapie eine neue Behandlungsoption für die o. g. Patientinnen mit Endometriumkarzinom dar.

Kürzlich wurden weitere klinisch relevante Ergebnisse für Patientinnen mit lokal fortgeschrittenen Tumoren in der Primärsituation präsentiert. Auf Basis der Ergebnisse des RUBY-Trials wurde der Immuncheckpoint-Inhibitor Dostarlimab zur Behandlung von Patientinnen mit primär fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom mit Nachweis einer MMRd oder MSI-H zugelassen. In dieser Phase-III-Studie wurden die Patientinnen 1 : 1 in den Standard-Behandlungsarm mit Carboplatin und Paclitaxel q3w plus Placebo und Erhaltungstherapie für bis zu 3 Jahren mit Placebo oder in den Kontrollarm unter Hinzunahme von Dostarlimab anstelle von Placebo randomisiert. Es konnte ein 72 % geringeres Progressionsrisiko und ein 70 % geringeres Sterberisiko für die Patientinnen mit MMRd nachgewiesen werden. Insbesondere die Dauer der Ansprechrate ist hervorzuheben [22].

Weiterer therapeutischer Ansatz: PARP-Inhibitor plus Immun­chemotherapie.

Weitere Immuncheckpoint-Inhibitoren, die in dieser Indikation untersucht wurden, sind Pembrolizumab in der NRG-GY018-Studie und Atezolizumab in der AtTEnd-Studie. Hier konnten in ähnlicher Art und Weise signifikant positive Ergebnisse für das progressionsfreie Überleben sowohl für die Patientinnen mit MMRd- als auch MMRp-Status gezeigt werden. Auch für das Gesamtüberleben zeichnete sich ein positiver Trend ab. Zulassungen für diese Substanzen sind in Deutschland noch ausstehend [23].

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Kombinationstherapien

Ein weiterer therapeutischer Ansatz ist die Hinzu­nahme eines PARP-Inhibitors zur chemotherapie­basierten Immuncheckpoint-Behandlung. In der DUO-E-Studie (GOG-3041/ENGOT-EN10) wurde in der Erhaltungsphase der PARP-Inhibitor Olaparib bei ­Patientinnen mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem Endometriumkarzinom hinzugenommen. In der MMRp-Patientinnengruppe konnte ein Vorteil für das progressionsfreie Überleben unter dieser Therapie verzeichnet werden. Auch für das Gesamt­überleben zeichnet sich ein Trend ab [24]. So werden ­voraussichtlich auch für die schwieriger zu ­behandelnde Patientinnengruppe NSMP vielversprechende Therapieoptionen zur Verfügung stehen.

Weitere interessante Ergebnisse liefern zurzeit Studien wie die DESTINY-PanTumor02-Studie, welche die Wirkung des Antikörper-Wirkstoff-Konjugates (ADC) Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) bei HER2-positiven Endometriumkarzinomen analysiert [25]. Es handelt sich hierbei um eine Phase-II-open-label-Studie. Eingeschlossen wurden fortgeschrittene solide Tumoren, die keiner kurativen Therapie zugänglich waren. Sie mussten eine erhöhte HER2-Expression aufweisen (ICH 3+ oder 2+). Es konnte eine Ansprechrate von 57,5 % in der Gesamtpopulation der Endometriumkarzinome und von 84,6 % in der ICH-3+-Gruppe gezeigt werden.

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Endometriumkarzinom bei genetischen Syndromen

Interessant ist die Untersuchung der molekularen Eigenschaften des Endometriumkarzinoms auch im Hinblick auf vorhandene genetische Syndrome. Zu nennen sind das hereditäre nicht polypöse kolorektale Karzinom (HNPCC)/Lynch-Syndrom und das Cowden-Syndrom. Ursächlich für das Lynch-Syndrom ist eine Mutation der Gene, welche die Mismatch-Reparatur-Proteine codieren. Diese Patientinnen haben ein 75%iges Lebenszeitrisiko, an einem kolorektalen Karzinom zu erkranken [26]. Darüber hinaus ist diese autosomal-dominant vererbte Erkrankung auch mit anderen Karzinomen assoziiert, z. B. Ovarialkarzinom, Dünndarmkarzinom, Magenkarzinom, Urothelkarzinom, Gallengangskarzinom, Pankre­askarzinom. Etwa 40–60 % aller Frauen mit diesem Gendefekt erkranken im Laufe ihres Lebens an einem Endometriumkarzinom. Die Früherkennung und ggf. präventive Maßnahmen werden an das entsprechende Risiko angepasst.

Diese Patientinnen sollen einer humangenetischen Beratung in einem hierfür ausgelegten Zentrum vorstellig und beraten werden. Dies ist insbesondere für die jüngere Patientinnen essenziell. Unabhängig von einer genetischen Belastung kann das Endometriumkarzinom bereits prämenopausal auftreten. Diese Patientinnen können unter bestimmten Umständen (endometrioides Endometriumkarzinom, G1/2, pT1a) zunächst noch einen Kinderwunsch realisieren. Allerdings ist die Voraussetzung, dass sie vorab eine entsprechende Beratung sowohl in einem gynäkologischen onkologischen Zentrum als auch in einem Fertilitätszentrum erhalten haben. Eine intensivierte Diagnostik mit sich anschließender Gestagentherapie unter engmaschiger Kontrolle muss der Realisierung des Kinderwunsches vorangestellt werden. Sollten diese Aspekte nicht umzusetzen sein, muss der Patientin die in aller Regel zur Heilung führende Hysterektomie geraten werden. Die Ovarien können in low-risk-Situationen zunächst belassen werden, wenn ein Tumorbefall ausgeschlossen werden kann. Allerdings kann dieses Vorgehen bei Patientinnen mit Lynch-Syndrom nicht empfohlen werden, da bei ca. 10 % der Patientinnen ein Ovarialkarzinom auftreten kann [5,26].

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Die Möglichkeiten zur Therapie des Endometri­umkarzinoms haben sich in den vergangenen Jahren v. a. durch den Einsatz von Immuncheckpoint-Inhibitoren deutlich verbessert. Dennoch stehen wir erst am Anfang der zielgerichteten Therapieoptionen. Zukünftige Studien werden sich darauf konzentrieren, die zugrunde liegenden Mechanismen nachzuvollziehen, neue Marker zu identifizieren und Therapien zu entwickeln.