Viele Dinge haben einen negativen Einfluss auf die Knochendichte, -struktur und -stabilität: Immobilisation, Untergewicht, Estrogenmangel (auch Postmeno­pause und sekundäre Unterdrückung der Eierstockfunktion z. B. durch GnRH-Analoga), Altern, Rauchen, geringe Calciumspiegel, kontinuierliche Cortisontherapie, Behandlung mit Aromatasehemmstoffen und Chemotherapien. Eine familiäre Häufung der Osteoporose ist ebenfalls beschrieben.

Der Knochen spielt aber auch als Metastasierungsort von malignen Erkrankungen wie dem Mammakarzinom eine besondere Rolle. Insbesondere lu­minale Mammakarzinome können disseminiert Tumorzellen im Knochenmark ausbilden (Dormant Cells, Disseminated Tumor Cells). Aus diesen einzelnen verstreuten Zellen können sich dann im Laufe von Jahren oder sogar Jahrzehnten manifeste Metastasen ausbilden. Eine antiresorptive Therapie mit Bisphosphonaten oder dem Antikörper Denosumab – sog. bone modifying agents – kann das Risiko für eine Osteoporose sowie auch für die Bildung von Knochenmetastasen bei Brustkrebspatientinnen reduzieren.

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Erhalt der Knochendichte

Ob eine präventive medikamentöse Therapie mit bone modyfying agents indiziert ist, orientiert sich an der jeweiligen aktuellen Knochendichte, den Risiko­faktoren und der medikamentösen Tumortherapie. Aromatasehemmstoffe führen zu einer Erhöhung des Osteoporoserisikos verbunden mit klinisch relevanten Frakturen und bedürfen einer besonderen Aufmerksamkeit. Der Dachverband der deutschsprachigen wissenschaftlichen Osteologischen Gesellschaft e. V. hat diesbezüglich eine Entscheidungshilfe publiziert, welche die Knochendichte (T-Wert) in Relation zum Alter und den Risikofaktoren setzt.

In zahlreichen Studien konnte durch den frühen Einsatz der Bisphosphonate ein signifikanter Knochendichteverlust sowohl in der Prä- als auch Postmenopause unter endokriner Therapie verhindert werden. Eine Verbesserung der Frakturrate konnte bisher in keiner Studie nachgewiesen werden. Die Organkommission Mamma der AGO empfiehlt daher den Einsatz von Bisphophonaten sowohl in der Prävention als auch Therapie der tumor­therapie­assoziierten Osteoporose, wenn eine Risikokon­stellation vorliegt.

Denosumab ist zugelassen zur Therapie der Osteoporose (60 mg alle sechs Monate). Für die Prävention der therapieassoziierten Osteoporose durch Denosumab liegen lediglich Studienergebnisse vor. Durch die Gabe von Denosumab konnte die Knochen­dichte in einer placebokontrollierten Vergleichsstudie innerhalb von zwölf Monaten um 5,5 % und in 24 Monaten um 7,6 % gesteigert werden. Des Weiteren konnte in einer weiteren Studie gezeigt werden, dass Denosumab die Inzidenz der klinisch relevanten Frakturen reduziert.

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Prävention von ossären Metastasen

Zahlreiche Studien konnten einen präventiven Effekt der Bisphosphonate auf die Bildung von Knochenmetastasen bei postmenopausalen Brustkrebs­patientinnen zeigen. Eine Metaanalyse über 11.767 Patientinnen zeigte eine Inzidenz von Knochenmetastasen von HR 0,72 (0,60 – 0,86 Logrank 2p = 0,0002) und eine brustkrebsspezifische Mortalität von HR 0,82 (0,73 – 0,93, Logrank 2p = 0,002). Bei prämenopausalen Patientinnen existieren diese Effekte auf das Überleben nicht.

Sowohl die AWMF S3-Leitlinie als auch die Empfehlungen der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologischer Onkologie empfehlen den adjuvanten Einsatz der Bisphosphonate in der Postmenopause zur Metastasenprävention. Bisher sind die Bisphosphonate jedoch nicht für diese Indikation zugelassen, sodass es sich um einen Off-Label-Use handelt.

Eine Wirkung von Denosumab zur Prävention

von Knochenmetastasen konnte kürzlich in der ABCSG-18 Studie in ersten Ansätzen gezeigt werden. Prospektive Studien mit dieser Fragestellung werden in Kürze erwartet.

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Nebenwirkungen

In der Regel werden Bisphosphonate gut vertragen und haben ein geringes Nebenwirkungsprofil. Bei intravenös verabreichten Bisphosphonaten kann es zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion mit Ausbildung eines Nierenversagens kommen. Das Auftreten renaler Nebenwirkungen ist jedoch bei sachgerechter Verabreichung sehr unwahrscheinlich. Ebenso sind grippeähnliche Symptome bei den ersten i. v. Gaben von Bisphosphonaten beschrieben, die in Einzelfällen sehr schwer ausfallen können. Diese können in aller Regel symptomatisch, z. B. mit Paracetamol, behandelt werden.

Bei oralen Bisphosphonatgaben klagen Patienten gelegentlich über gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe). Als sehr seltene, aber schwerwiegende Komplikation kann unter einer Bisphosphonattherapie eine Kieferosteonekrose auftreten. In den adjuvanten therapeutischen Dosierungen scheint dies aber keine relevante Rolle zu spielen. Trotzdem sollten zahnmedizinische Behandlungen wie die Sanierung des Zahnstatus vor Beginn der Bisphosphonattherapie durchgeführt werden.

Bisphosphonate sollten nicht angewendet werden bei Unverträglichkeitsreaktionen, schwerer Niereninsuffizienz, ausgeprägter Hypokalzämie und Erkrankungen der Speiseröhre, welche den Transport in den Magen verzögern (letzteres nur für orale Bisphosphonate).

Denosumab sollte nicht eingesetzt werden bei einer Hypokalzämie. In Einzelfällen kann durch die Gabe von Bisphosphonaten, aber vor allem unter Denosumab, eine schwere Hypokalzämie entstehen, weswegen generell zu einer Supplementierung mit Calcium und Vitamin D3 geraten wird.