Als entscheidend für die Therapiesteuerung gilt die Asthmakontrolle, deren Definition erweitert wurde: Neben den bisherigen vier Punkten der aktuellen Symptomatik (entsprechend dem 4-Punkte-GINA-Schema: Beschwerden tagsüber, Beschwerden nachts, Gebrauch des Notfallinhalators, Einschränkung des Alltags) wurden die Lungenfunktion sowie das Auftreten von Exazerbationen als weitere Punkte mit aufgenommen. Daraus folgt beispielsweise, dass bei aktueller Symptomfreiheit, wenn jedoch Exazerbationen in den vergangenen zwölf Monaten auftraten, nicht von einem kontrollierten Asthma ausgegangen werden kann. In der NVL wie in der Asthma-Leitlinie wird der Schweregrad der Erkrankung anhand des Ansprechens auf die Therapie nach dem 5-Stufen-Schema bestimmt und kann somit nicht bereits bei Erstdiagnose festgestellt werden:

• Patienten, die unter Therapiestufe 1 oder 2 gut kontrolliert werden, können als leichtgradig beurteilt werden.

• Patienten mit einer guten Kontrolle unter Therapiestufe 3 oder 4 werden als mittelgradig eingestuft.

• Patienten, die nur unter Therapiestufe 5 gut kontrolliert werden können oder auch nicht gut auf diese Behandlung ansprechen, gehören zur schwergradigen Gruppe.

Das 5-Stufen-Schema der Asthmatherapie

Für die Behandlung von Erwachsenen gilt das genannte 5-Stufen-Therapie-Schema. Je nach Asthmakontrolle wird die Therapie eskaliert oder deeskaliert (Abb. 1). Für Kinder und Jugendliche wird hingegen ein relativ komplexes 6-Stufen-Schema vorgeschlagen. In Stufe 1 erfolgt lediglich eine reine Bedarfstherapie mit kurzwirksamen Bronchodilatatoren (SABA: Short-acting beta-agonist). Reicht diese nicht aus, kommen ab Stufe 2 inhalative Corticosteroide (ICS) zum Einsatz, welche als Basis der Asthma-Dauertherapie gelten. Falls eine solche ICS-Monotherapie nicht ausreicht, wird in Stufe 3 ein Wechsel auf eine (niedrig dosierte) Kombinationstherapie aus einem ICS und einem langwirksamen Betamimetikum (LABA) empfohlen. Hier findet sich ein deutlicher Gegensatz zur alten NVL Asthma aus dem Jahr 2009: Während dort noch freie Kombinationen vorgeschlagen wurden, werden nun ICS/LABA-Fixkombinationen, deren Sicherheit eindeutig belegt ist, klar präferiert. Bei ICS/Formoterol-Kombinationen kann diese Therapie auch als zusätzliche Bedarfstherapie (statt eines SABA) eingesetzt werden (sog. SMART-Konzept: Single Inhaler Maintenance And Reliever Therapy). In Stufe 4 wird eine Steigerung der ICS/LABA-Therapie auf eine Hochdosis, spätestens in Stufe 5 dann auf eine Höchstdosis empfohlen. Tiotropium (nur mittels Respimat) ist ab Stufe 4 nun auch für Kinder ab dem sechsten Lebensjahr und Jugendliche zugelassen.

Im Gegensatz zu den bisherigen Asthma-Leitlinien wird in der NVL Asthma aus dem Jahr 2018 klargestellt, dass vor einem Einsatz von Biologika in Stufe 5 zumindest über drei Monate eine Triple-Therapie aus einem höchstdosierten ICS, einem LABA und Tiotropium zum Erreichen einer verbesserten Asthmakontrolle versucht werden sollte. Außerdem findet sich in der neuen NVL eine klare Benennung der Therapie-Präferenzen in Stufe 5: Biologika sind Mittel der ersten Wahl, wohingegen der Einsatz einer Prednisolon-Dauertherapie (die ja bis vor Kurzem noch als hinnehmbar galt) nur noch als Mittel der zweiten Wahl gilt und zudem auch begründet werden muss, weil diese Behandlung deutlich nebenwirkungsträchtiger ist. Dies stellt einen Paradigmenwechsel in der Therapie von schwerem Asthma dar. Vier Biologika sind derzeit in Deutschland zur Therapie des schweren Asthmas bei Erwachsenen zugelassen: der Anti-IgE-Antikörper Omalizumab (s.c.), die Anti-Interleukin-5-Antikörper Mepolizumab (s.c.) und Reslizumab (i.v.) sowie der Anti-Interleukin-5-Rezeptor-Antikörper Benralizumab (s.c.). Für Kinder ab sechs Jahren war bislang nur Omalizumab zugelassen, seit September 2018 ist nun auch Mepolizumab zugelassen. Entscheidend im klinischen Alltag ist die Frage, welche Patienten-Charakteristika Hinweise auf eine spezifische Wirksamkeit der verschiedenen Biologika geben? Interessant sind hier zwei aktuelle Nachauswertungen der Zulassungsstudien der Anti-IL-5-(R)-Biologika Reslizumab[3] und Benralizumab[4], in denen die Bedeutung des Alters bei Asthma-Erstdiagnose für das Therapieansprechen dieser Biologika untersucht wurde. In beiden Nachauswertungen zeigte sich, dass das Therapieansprechen bezüglich der Lungenfunktion und der Exazerbationsrate bei Erstdiagnose des Asthmas im Erwachsenenalter deutlich besser war als bei einer Asthma-Erstdiagnose im Kindes- bzw. Jugendalter. Dies stützt den Standpunkt, dem zufolge Anti-IL-5-(R)-Anti­körper insbesondere bei Patienten wirksam sind, bei denen das Asthma erst im Erwachsenenalter („Adult-Onset-Asthma“) aufgetreten ist (Abb. 2).

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Biomarker zunehmend wichtig für die Therapiesteuerung

Biomarker sind ein wichtiger Bestandteil der Asthmadiagnostik, gewinnen aber auch zunehmend in der Therapiesteuerung an Bedeutung (Stichwort Präzisionsmedizin). Die Bestimmung der Bluteosinophilen (angegeben als Zellen/µl) mittels Differenzialblutbild wird mittlerweile sowohl von der deutschen Asthma-Leitlinie als auch der aktuellen NVL Asthma empfohlen.

Die Bluteosinophilen-Konzentration ist ein wesentlicher Prädiktor der Wirksamkeit von Anti-IL-5-(R)-Biologika.

So ist nach aktuellen Erkenntnissen die Bluteosinophilen-Konzentration ein wesentlicher Prädiktor der Wirksamkeit von Anti-IL-5-(R)-Biologika; dagegen ist sie für die Wirksamkeit des IgE-Antikörpers Omalizumab kaum von Bedeutung. Es kann daher auch bei Patienten mit niedrigen Eosinophilenzahlen ein Therapieversuch mit Omalizumab sinnvoll sein. In einer aktuell publizierten Studie (April 2019) wurde erstmals untersucht, welchen Einfluss eine Erhöhung der Dauertherapie mit inhalativen Steroiden bei Patienten mit nicht gut kontrolliertem Asthma auf die Bluteosinophilen-Konzentrationen hat.[5] Nach einer dreimonatigen Erhöhung auf eine ICS-Hochdosis bzw. ICS-Höchstdosis zeigte sich ein ausgeprägter Rückgang der medianen Bluteosinophilen-Konzentrationen von 560 Zellen/µl auf 320 Zellen/µl. Damit wurde erstmals nachgewiesen, dass nicht nur systemische Steroide und bestimmte Biologika, sondern auch ICS-Dosisänderungen einen erheblichen Einfluss auf die Bluteosinophilenzahl haben. Klinisch relevant ist zudem die Messung des exhalierten NO (FeNO), die inzwischen von drei Firmen angeboten wird. Hier wurde in einer aktuellen Studie der Frage nachgegangen, welchen Stellenwert die FeNO-Bestimmung bezüglich der Vorhersage der Wirksamkeit einer ICS-Therapie hat?[6] Es wurden Patienten mit respiratorischen Symptomen untersucht, bei denen die Asthmadiagnose noch nicht sicher war. Es zeigte sich ein umso wahrscheinlicheres Ansprechen der Symptome auf die ICS-Therapie, je höher der FeNO-Wert war. Bereits seit Längerem ist bekannt, dass die Diagnose eines Asthmas umso wahrscheinlicher ist, je höher der FeNO-Wert ausfällt (dennoch beweist ein erhöhtes FeNO per se kein Asthma). Als Konsequenz dieser Studienergebnisse findet sich in der neuen NVL Asthma nun folgende Aussage: „Das Vorliegen von hohen FeNO-Werten erhöht die Wahrscheinlichkeit für die Diagnose Asthma und für das Ansprechen auf ICS. Ein niedriger FeNO-Wert schließt die Diagnose Asthma nicht aus.“ In Deutschland ist die FeNO-Messung allerdings noch umstritten, vor allem weil die Kosten bislang von den gesetzlichen Krankenkassen nicht übernommen werden und sie weiterhin als individuelle Gesundheitsleistung (IGeL) gilt.

Vor der Zulassung in Deutschland: Dupilumab

Der Anti-IL-4/13-Rezeptor-Antikörper Dupilumab wird voraussichtlich noch 2019 für die Indikation Asthmatherapie als weiteres Biologikum in Deutschland zugelassen werden. Bei Dupilumab handelt es sich um das erste Biologikum, welches für die Therapie der Neurodermitis (atopische Dermatitis) zugelassen worden war. In der placebokontrollierten Phase-III-Studie LIBERTY ASTHMA QUEST wurde die Wirksamkeit von Dupilumab in einer Dosierung von 200 mg bzw. 300 mg analysiert, bei (über zwölf Jahre alten) Patienten mit Asthma, die mit einer hochdosierten ICS/LABA-Therapie nicht gut eingestellt werden konnten.[7] In beiden Dupilumab-Gruppen kam es zu einer signifikanten Verbesserung der Lungenfunk­tion (Abb. 3) sowie zu einer deutlichen Reduktion der Exazerbationsrate (um ca. 50 %). Die Biomarker-Auswertung wies darauf hin, dass Dupilumab nur bei den Patienten wirksam war, die mehr als 150 Eosinophile/µl Blut und/oder einen FeNO-Wert über 25 ppb aufwiesen. Somit ist davon auszugehen, dass die anstehende Zulassung von Dupilumab in einer Dosierung von 300 mg s.c. alle zwei Wochen (im Gegensatz zur atopischen Dermatitis) wohl nicht Biomarker-unabhängig erfolgen wird. Auf jeden Fall scheint Dupilumab aber kein effektives Asthmatherapeutikum für Patienten mit niedrigen Eosinophilen-Konzentrationen zu sein.

Bemerkenswert sind auch die Ergebnisse einer weiteren, parallel publizierten Phase-III-Studie: Die LIBERTY-ASTHMA-VENTURE-Studie untersuchte die Wirksamkeit von Dupilumab bei (ebenfalls über zwölf Jahre alten) Patienten mit schwerem Asthma, die unter einer Prednisolon-Dauertherapie (mindestens 5 mg Prednisolon/Tag) standen.[8] Nach einer Behandlung mit 300 mg Dupilumab über 24 Wochen kam es zu einer durchschnittlichen Reduktion der Prednisolondosis um 70,1 % (dagegen nur um 41,9 % in der Placebogruppe). Unter Dupilumab war – trotz geringerer Prednisolondosen als in der Placebogruppe – sowohl die Exazerba­tions­rate um 59 % geringer als auch die Lungenfunktion (Einsekundenkapazität, FEV1) durch­schnitt­lich um 220 ml besser als in der Placebogruppe. Ähnlich wie bereits für Mepolizumab und Benralizumab nachgewiesen, zeigt sich somit auch für Dupilumab, dass bei Patienten mit schwerem Asthma die Therapie mit einem Biologikum nicht nur nebenwirkungsärmer, sondern auch wirksamer ist als eine Prednisolon-Dauertherapie.

ICS-Erhöhung zur Verhinderung von Asthma-Exazerbationen nur bei Erwachsenen geeignet

Da Asthma-Exazerbationen nicht nur potenziell lebensbedrohlich, sondern auch mit einer erhöhten Gefahr eines späteren Lungenfunktionsverlustes und einer Verschlechterung der Asthmakontrolle verbunden sind, wären einfache Maßnahmen, welche der Patient bei drohender Exazerbation selbst durchführen kann (Self-Management), sehr wünschenswert. Ob dazu eine deutliche Dosiserhöhung der inhalativen Corticosteroide geeignet ist, wurde in zwei aktuellen Studien geprüft. In der Studie von McKeever et al. wurden 1.922 Patienten mit Asthma unter einer ICS-Dauertherapie, die mindestens eine Asthma-Exazerbation in den vergangenen zwölf Monaten erlitten, in zwei Gruppen randomisiert: Die eine Gruppe wurde gemäß der Standardtherapie-Empfehlungen über zwölf Monate behandelt, die andere Gruppe wurde angehalten, bei ersten Anzeichen einer möglichen Asthma-Exazerbation (vermehrte Notfallinhalator-Nutzung, vermehrte nächtliche Symptome, Abfall des Peakflows unter 80 % des persönlichen Bestwertes) die tägliche ICS-Dosis über einen Zeitraum von maximal 14 Tagen zu vervierfachen.[9] Weil allerdings 70 % dieser Patienten mit einer ICS/LABA-Dauertherapie behandelt wurden, musste ein zusätzlicher ICS-Inhalator für diese Dosiserhöhung mitgeführt werden, da ja nur die ICS-Dosis, nicht jedoch die LABA-Dosis erhöht werden sollte. Ergebnis: In der Gruppe mit ICS-Vervierfachung sank die Exazerbationsrate. Durch die höheren ICS-Dosen kam es aber vermehrt zu lokalen Nebenwirkungen, insbesondere im Mund- und Rachenraum. Letztendlich ist die alleinige Erhöhung der ICS-Dosis bei Patienten unter einer ICS/LABA-Fixkombinationstherapie weder praktikabel noch im Hinblick auf die Daten zum SMART-Konzept logisch. Vielmehr erscheint eine temporäre Erhöhung der jeweiligen Dauertherapie (entweder ICS oder ICS/LABA) sinnvoller.

In der Studie von Jackson et al. wurden 254 Kinder im Alter von fünf bis elf Jahren, die wegen Asthma unter einer niedrigdosierten ICS-Dauertherapie standen (44 µg Fluticason zweimal täglich) und mindestens eine Asthma-Exazerbation in den vergangenen zwöf Monaten hatten, ebenfalls in zwei Gruppen randomisiert: Die eine wurde über zwölf Monate gemäß der Empfehlungen zur Standardtherapie behandelt, während die andere bei ersten Anzeichen einer möglichen Asthma-Exazerbation die tägliche ICS-Dosis über einen Zeitraum von sieben Tagen verfünffachen (220 µg Fluticason zweimal täglich) sollte.[10] Beide Gruppen unterschieden sich nicht signifikant bezüglich der Exazerbationsrate; in der Gruppe mit präventiver ICS-Verfünffachung fand sich aber ein Trend zu einem geringeren Längenwachstum der Kinder. Eine solche Prophylaxe kann daher bei Kindern nicht empfohlen werden.

Immuntherapie bei allergischem Asthma

Die Allergen-Immuntherapie (AIT; früher Hyposensibilisierung, danach spezifische Immuntherapie genannt), typischerweise appliziert als sub­kutane Immuntherapie (SCIT) oder sublinguale Immuntherapie (SLIT), führt über komplexe Mechanismen zu einer veränderten Immunantwort auf Allergene und in der Folge zu einer nachhaltigen Reduktion allergischer Reaktionen. So belegte die MITRA-Studie erstmals in einem spezifischen prospektiven Studiendesign eine Verringerung von Asthma-Exazerbationen durch eine AIT bei Patienten mit Asthma und Hausstaubmilbenallergie.[11] Die AIT wird sowohl in der neuen deutschen Asthma-Leitlinie als auch in der aktuellen NVL Asthma zur Therapie von Patienten mit allergischem Asthma und klarem Bezug zwischen Allergenexposition und Asthmasymptomen empfohlen – falls die FEV1 über 70 % vom Soll liegt und kein unkontrolliertes Asthma besteht. Dennoch nehmen viele Pneumologen gegenüber der AIT eine skeptische Haltung ein, aufgrund von Zweifeln an der Sinnhaftigkeit einer AIT und aufgrund von Sicherheitsbedenken. Neben einer Therapie eines bestehenden Asthmas ist jedoch die AIT weiterhin von eminenter Bedeutung auch für die Verhinderung einer Asthmaentstehung bei Patienten mit ­allergischer Rhinitis. In zwei deutschen Studien wurden Verordnungsdaten gesetzlicher Krankenkassen für den Zeitraum von 2009 bis 2016 ausgewertet. In der ersten Studie wurden die Daten von 2.851 Patienten mit einer allergischen Rhinitis, die mit einer sublingualen Immuntherapie aufgrund einer Gräserpollenallergie behandelt wurden, mit 71.275 Rhinitis-Kontrollpatienten ohne SLIT verglichen.[12] In der zweiten Studie wurden die Daten von 9.001 Patienten mit einer allergischen Rhinitis, die mit einer subkutanen Immuntherapie oder SLIT aufgrund einer Birkenpollenallergie behandelt wurden, mit 45.005 Rhinitis-Kontrollpatienten ohne Immuntherapie verglichen.[13] Als Ergebnis zeigte sich in beiden Studien, dass ­Patienten mit Allergen-Immuntherapie im Verlauf nicht nur wie erwartet weniger Rhinitis-Medikamente verordnet bekamen als Patienten ohne AIT, sondern vor allem auch, dass in den AIT-Gruppen ein geringeres Risiko der Erstdiagnose eines Asthmas bestand. Bei allen Limitationen einer derartigen Analyse von Verordnungsdaten stützen beide Studien den Standpunkt, dass eine AIT bei allergischer Rhinitis das Risiko einer späteren Asthmaentwicklung senkt. Zudem belegen weitere Studienergebnisse, dass bei Patienten mit bereits bestehendem Asthma eine AIT sowohl Asthmasymptome als auch Asthma-Exazerbationen reduzieren kann. Somit wird klar, dass die AIT sowohl eine große Bedeutung in der Asthmaprävention als auch in der Therapie eines bestehenden allergischen Asthmas hat.