Anlässlich der Tagung der European Society of Medical Oncology (ESMO) im Oktober 2018 in München wurden beeindruckende und seitdem vielfach diskutierte Daten zur Erstlinientherapie des metastasierten triple-negativen Mammakarzinoms (triple-negative breast cancer, TNBC) präsentiert. Für diese Patientinnen besteht oftmals eine sehr schwierige Behandlungssituation.

IMpassion-130-Studie

Insbesondere nach Versagen einer adjuvanten, in der Regel Anthrazyklin-/Taxan-basierten Chemotherapie sind die weiteren Therapieoptionen begrenzt. Dazu kommt, dass es überzeugende Hinweise gibt, nach denen triple-negative Mammakarzinome häufig mit einem proinflammatorischen, spezifischen Mikromilieu assoziiert sind. Basierend auf dieser Rationalen entwickelte die Arbeitsgruppe um P. Schmid mit dem IMpassion-130-Trial eine große, multizentrische Phase-III-Studie, im Rahmen derer über 900 Patientinnen mit metastasiertem triple-negativem Mammakarzinom eingeschlossen wurden.[1] Alle Patientinnen erhielten eine Erstlinien-Chemotherapie mit 100 mg/m² nab-Paclitaxel d1,8,15 q 29. Zusätzlich erhielten die Patientinnen im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder eine Behandlung mit dem Checkpoint-Inhibitor (monoklonaler Anti-PD-L1-Antikörper) Atezolizumab (840 mg i.v. d1,15 q 29) oder ein Placebo. Besonders wichtig war dabei, dass eine Stratifikation hinsichtlich des Vorhandenseins des Merkmals PD-L1 im Tumormilieu erfolge.

Das beste Ansprechen konnte bei Patientinnen erzielt werden, deren Tumormilieu ein positives Immunscoring für PD-L1 aufwies.

Die Studiengruppe konnte mit ihren Arbeiten belegen, dass die Hinzunahme von Atezolizumab in dieser Behandlungssituation sowohl das progressionsfreie Überleben als auch das Gesamtüberleben für alle Patientinnen verbessern konnte. Diese Effekte waren aber, bezogen auf die gesamte ITT-­Population, moderat. Das entscheidende Teilergebnis im IMpassion-130­-Trial betraf aber diejenigen Patientinnen, deren Tumoren positiv auf das Merkmal PD-L1 getestet waren. Hier konnte durch die Hinzunahme von Atezolizumab zur Chemotherapie das Gesamtüberleben von 15,5 Monaten auf 25 Monate signifikant gesteigert werden (Abb. 1). Hinsichtlich des bislang von Checkpoint-Inhibitoren bekannten Nebenwirkungsspektrum gab es keine neuen Gesichtspunkte aus der Analyse dieser Studie.

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Die Checkpoint-Inhibition mittels Atezolizumab kann also in Kombination mit einer Chemotherapie mit nab-Paclitaxel eine effektive und verträgliche Therapieoption in der Erstlinie für Patientinnen mit metastasiertem triple-negativem Mammakarzinom darstellen. Das bei Weitem jedoch beste Ansprechen und die besten prognostischen Effekte konnten bei Patientinnen erzielt werden, deren Tumormilieu ein positives Immunscoring für PD-L1 aufwies. Weitere Studien, die den Einsatz von Atezolizumab für Patientinnen mit TNBC untersuchen, sind derzeit noch offen. Wichtigste Ziele sind dabei die Optimierung der geeigneten Kombinationen mit Chemotherapien und die Überprüfung weiterer prädiktiver Marker. Im praktischen Therapiemanagement waren die beobachteten Nebenwirkungen nicht vermehrt gegenüber den bislang aus der Checkpoint-Inhibition bekannten. Allerdings muss klar darauf hingewiesen werden, dass mit der Aufnahme dieses Wirkprinzips in das onkologische Armamentarium des Senologen gezielt und konsequent auf die spezifischen Immunpathologien geachtet werden muss. Hierzu hat z. B. die ASCO eine eigene Leitlinie publiziert.[2]

TNBC-MERIT-Studie

Aktuell noch offen und rekrutierend ist eine multizentrische Phase-I-Studie, die sich ebenfalls mit der Immuntherapie bei Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom befasst – die TNBC-MERIT-Studie. Bei dieser Studie geht es nicht um die Checkpoint-Inhibition, sondern erstmalig („first-in-man“) um den Einsatz einer spezifischen Vakzination gegen Eigenschaften des zugrunde liegenden Tumors. Die Studie wird europaweit an vier großen Brustkrebszentren durchgeführt:

• Universitätsklinikum Uppsala/Schweden (Prof. Lindmann)

• Universitätsklinikum Mainz (Prof. Schmidt)

• Universitätsklinikum Heidelberg (Prof. Schneeweiss)

• Helios Dr. Horst Schmidt-Klinikum Wiesbaden (Prof. Eichbaum)

Sponsor der Studie ist die Firma BioNTech, Studienleiter Prof. Marcus Schmidt (Universitäts-Frauenklinik Mainz). Im Rahmen des Projektes werden Patientinnen untersucht, die aufgrund eines triple-negativen Mammakarzinoms eine abgeschlossene und kurative leitliniengerechte Therapie absolviert haben. Sind sie nach Prüfung der Ein- und Ausschlusskriterien und nach ausführlicher Beratung und Aufklärung für die Teilnahme an der Studie qualifiziert und dazu bereit, erfolgt eine zentrale Überprüfung des von der Patientin archivierten Tumorgewebes hinsichtlich potenzieller für eine Impfung nutzbarer Oberflächeneigenschaften. In einem komplexen, molekularbiologischen Aufbereitungsprozess werden im weiteren dann RNA-Fragmente synthetisiert, die die spezifischen Tumorantigene aufgreifen und welche dann für eine passive Impfung geeignet sind (Abb. 2). Diese Impfung erfolgt darauf intravenös in einem strengen Phase-I-Konzept an definierten Zeitpunkten mit einer festgeschriebenen Dosiseskalation. Ziel dieser Phase-I-Studie ist der Nachweis der Machbarkeit und Verträglichkeit dieser präventiven Impftherapie für Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom. Darüber hinaus soll beobachtet werden, inwieweit – wie erhofft und erwartet – sich eine positive Immunantwort auf die Impfung entwickelt. Inwiefern also spezifische, gezielt gegen Oberflächeneigenschaften der behandelten Brustkrebszelle gerichtete Immunzellen vermehrt gebildet werden. Bei Interesse an diesem hochinnova­tiven Studienprojekt zur Immuntherapie des triple-negativen Mammakarzinoms können die o. g. Studienzentren jederzeit kontaktiert werden.

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KATHERINE-Studie

Im Rahmen des letzten San Antonio Breast Cancer Symposiums (SABCS) 2018 wurden erstmals die Daten des KATHERINE-Trials zur postneoadjuvanten Therapie von Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom präsentiert.[3] Gegenstand dieser Studie war die Behandlung von Patientinnen mit primärem HER2-positivem Mammakarzinom, die zuvor mit einer neoadjuvanten Chemotherapie (NACT) behandelt worden waren. Üblicherweise werden diese Patientinnen im Nachgang zu Chemotherapie und Operation +/- Bestrahlung noch für zwölf Monaten mit dem monoklonalen Antikörper Trastuzumab bzw. Biosimilars behandelt. Die beste Prognose haben dabei Patientinnen, bei denen es bereits durch die neoadjuvante Chemotherapie zu einer kompletten Zurückbildung des Tumors kommt und die nach der Operation dann eine sogenannte pathologische Komplettremission (pCR) aufweisen.

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Bei der Impfung sollen gegen Oberflächenantigene der Krebszelle gerichtete Immunzellen selektiert werden.

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Unklar ist dagegen aber, welche Konsequenz aus dem Vorhandensein eines Tumorrestes nach NACT zu ziehen ist. Die Studiengruppe um Prof. Gunter von Minckwitz hatte daher eine klinische Phase-III-Studie für genau diese Situation konzipiert: Patientinnen mit primärem HER2-positivem Mammakarzinom, bei denen nach NACT noch ein Tumorrest festzustellen war, erhielten im Anschluss an die Operation randomisiert eine Nachbehandlung mit dem seinerzeitigen Standard Trastuzumab versus dem Antikörper-Konjugat T-DM1. Bei T-DM1 handelt es sich um ein Konjugat aus Trastuzumab und dem Zytostatikum Mertansin, welches seit 2014 für die Zweitlinientherapie des metastasierten HER2-positiven Mammakarzinom zugelassen ist. 1.486 Patientinnen wurden an 273 Zentren in 28 Ländern im Rahmen dieses Konzeptes behandelt. Vorgestellt und publiziert wurde nun eine geplante Interimsanalyse. Dabei konnte gezeigt werden, dass 88,3 % der Patientinnen, die mit T-DM1 behandelt worden waren, drei Jahre nach der Operation noch rezidivfrei waren. Demgegenüber waren nur 77 % der Patientinnen aus der Trastuzumab-Gruppe noch ohne Rezidiv geblieben. Auch der Anteil der Patientinnen, bei denen es zu Fernmetastasen gekommen war, lag mit 10,5 % versus 15,9 % deutlich niedriger bei den Frauen, die T-DM1 erhalten hatten. Die Verträglichkeit von T-DM1 entsprach dabei dem erwarteten Nebenwirkungsprofil. Damit liegt eine weitere Phase-III-Studie vor, die einen prognostischen Vorteil für eine kombinierte Anti-HER2-gerichtete Therapie in der adjuvanten Situation gezeigt hat und dabei gezielt die Patientinnen im Fokus hatte, für die ein Risiko gefasst werden konnte (Tumorrest nach NACT).

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MONALEESA, PALOMA & Co

Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Hormonrezeptor-positivem und HER2-negativem Mammakarzinom haben CDK4/6-Inhibitoren in Kombination mit einer Hormontherapie (HT) gute Wirksamkeit gezeigt. Über die Transkriptionsfaktorfamilie E2F kontrollieren sie den Übergang von der G1- in die S-Phase des Zellzyklus. Eine Resistenz gegenüber ET resultiert hier aus einer CDK4/6-Überaktivierung.[4] Palbociclib und Ribociclib sind aufgrund der Daten des PFS bereits als Standardbehandlung in Kombination mit einer ET beim fortgeschrittenen HR+ Mammakarzinom etabliert,[5] seit Ende 2018 ist mit Abemaciclib ein weiterer CDK4/6-Inhibitor zugelassen. Hatte die PALOMA-3-Studie bereits überzeugende Daten zur Therapie mit Palbociclib plus Fulvestrant vorgelegt,[6] wurde auf dem ESMO 2018 die Auswertung nach 44,8 Monaten medianen Follow-ups nachgeschoben. In der gesamten Studienpopulation verlängerte sich das mediane Gesamtüberleben um 6,9 Monate auf 34,9 Monate in der Palbociclib plus Fulvestrant-Gruppe gegenüber 28,0 Monaten im Kontrollarm (Hazard Ratio [HR]: 0,81; 95 %-Konfidenzintervall [KI]: 0,64–1,03; p = 0,09).[7] Die zweite zugelassene Substanz aus der Gruppe der CDK4/6-Inhibitoren ist Ribociclib. Ergebnisse der MONALEESA-2-Studie hatten gezeigt, dass Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem MBC im Falle der First-Line-Therapie mit Letrozol von der Hinzunahme von Ribociclib profitieren.[8] Von zwei weiteren Studien mit Ribociclib – MONALEESA-7 und MONALEESA-3 – [9,10] mit ebenfalls sehr guten Daten zum PFS waren auf dem ESMO 2018 die Patienten-berichteten Ergebnisse (PRO = patient reported outcomes) vorgestellt worden.[11,12] Sie zeigen, dass die gute Wirksamkeit nicht mit einer Verschlechterung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität einhergeht. Sie korreliert weniger mit zusätzlichen Nebenwirkungen als vielmehr mit distinkten Ereignissen wie Krankheitsprogression. In der Studie MONARCH 2, die Frauen mit endokriner Resistenz einschloss, führte die Kombination von Abemaciclib plus Fulvestrant im Vergleich zu Fulvestrant plus Placebo zu einer signifikanten Verlängerung im primären Endpunkt progressionsfreies Überleben um im Median 7,1 Monate (16,4 vs. 9,3 Monate).[13] Und in MONARCH 3 wurde Abemaciclib in Kombination mit Anastrozol oder Letrozol bei in der fortgeschrittenen Situation endokrin nicht vorbehandelten Frauen gegen die Aroma­tase-Inhibitoren plus Placebo geprüft.[14] Auch hier wiesen die Patientinnen in der Verumgruppe ein signifikant längeres medianes PFS von 28,2 Monaten gegenüber 14,8 Monaten in der Kontrollgruppe auf. Nachdem der Einsatz der CDK4/6-Inhibitoren in der fortgeschrittenen und metastasierten Situation schon in den Leitlinien empfohlen wird, wurde bei der 16. St. Gallen Konferenz in Wien im März 2019 auch der Einsatz in der Erstlinie ausführlich diskutiert.

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