Auswirkungen auf die Physiologie

Obwohl immer mehr Beweise für eine entscheidende Rolle der biologischen Uhr für das einwandfreie Funktionieren des Organismus vorliegen, ist die Anwendung dieses Wissens zur Erhaltung der Gesundheit und zur Optimierung der Behandlung noch wenig verbreitet. Verschiedene Organismen, von Cyanobakterien bis hin zu Säugetieren, haben eine zeitgenerienden Mechanismus entwickelt, der die Antizipation, Reaktion und Anpassung an Umweltveränderungen wie tägliche Licht- und Dunkelzyklen ermöglicht – die biologische Uhr. Die Uhr besteht aus einem molekularen Netzwerk, welches Schwingungen in der Expression von Genen und Proteinen, mit einer Periode von etwa 24 Stunden, erzeugt und daher als zirkadian (circa – ungefähr und diem – Tag) bezeichnet wird. Das ordnungsgemäße Funktionieren der Uhr gewährleistet die rechtzeitige Regulierung verschiedener physiologischer Prozesse wie ­hormonelle Aktivität, Körpertemperatur, Schlaf-Wach-Zyklen, immunologische Aktivität und Stoffwechsel. Bei Säugetieren befindet sich der zentrale Schrittmacher des zirkadianen Systems im suprachiasmatischen Nucleus (SCN), der Informationen von Licht einfängt und weiterleitet und über komplexe Routen neuronaler und hormoneller Netzwerke die peripheren Uhren in jeder Zelle des Körpers synchronisiert. Auf molekularer Ebene besteht die zirkadiane Säugetieruhr aus Rückkopplungsschleifen, die sich aus positiven Regulatoren (CLOCK, BMAL, ROR) und transkriptionellen Repressoren (PER, CRY, REV-ERB) zusammensetzen. Diese miteinander verbundenen Elemente treiben 24-stündige rhyth­mische Schwingungen bei der Expression verschiedener Zielgene an, die auch als uhrgesteuerte Gene (CCG) bezeichnet werden. Dank umfangreicher ­Forschung auf mole­kularer Ebene wissen wir, dass der zirkadiane Rhythmus nicht nur die Schlaf-Wach-Zyklen reguliert, sondern auch verschiedene zelluläre Prozesse beeinflusst, darunter die DNA-Re­paraturmechanismen, den Stoffwechsel und die Zellproliferation [1].

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Die Uhr trägt zur Lebensqualität bei

Zirkadiane Rhythmen ändern sich im Laufe unseres Lebens. Die zirkadiane Uhr des Fetus ist bis zur Geburt mit den Rhythmen der Mutter synchronisiert. Als Neugeborenes geht diese Synchronität verloren und wird später innerhalb von drei bis fünf Monaten wiederhergestellt. Kinder haben einen frühen zirkadianen Phänotyp, aber nach Beginn der Pubertät verschieben sich die zirkadianen Rhythmen. Während die „Eveningness“ tendenziell in späten Teenager- oder jungen Erwachsenenjahren ihren Höhepunkt erreicht, verlagern sich die zirkadianen Rhythmen mit zunehmendem Alter in eine frühere Phase, die zu dem bei gesunden Erwachsenen häufig beobachteten Phänotyp der „Morningness“ führt. Bei älteren Menschen ist die Funktion und die Robustheit der zirkadianen Rhythmen verändert, was zum Teil durch eine verminderte Lichtempfindlichkeit mit zunehmendem Alter erklärt werden kann. Die verminderte Reaktion auf Lichtstimuli kann zu einer Fehlanpassung der zirkadianen Rhythmen an den Tag-Nacht-Zyklen der Umwelt führen und zu zirkadianen ­Störungen, z. B. schlechtem Schlaf, der häufig bei älteren Menschen beobachtet wird, beitragen. Auch das Geschlecht spielt bei der beobachteten Variation der zirkadianen Phänotypen eine Rolle. Im Allgemeinen neigen Frauen dazu, einen früheren zirkadianen Phänotyp zu haben als Männer. Der Lebensstil ist eine wichtige Determinante der zirkadianen Gesundheit und bezieht sich auf die einzelnen täglichen Aktivitäten, einschließlich Essenszeiten, Aktivitäts-Ruhe und Schlaf-Wach-Routinen. Es werden immer wieder aufregende neue Aspekte entdeckt, die die zirkadiane Uhr mit einem gesunden Lebensstil in Verbindung bringen, darunter Ernährungseinflüsse und die Verbesserung der körperlichen Leistungs­fähigkeit, wenn die individuelle zirkadiane Dynamik bei der Planung von körperlicher Bewegung berücksichtigt wird. Die täglichen optimalen Zeiten zum Arbeiten, Essen oder Schlafen werden häufig aus verschiedenen Gründen wie Schichtarbeit, Reisen und Stress geändert, was zu einer kontinuierlichen Unter­brechung der Routine(n) führt. Dies kann langfristig zu schwerwiegenden gesundheitlichen Folgen führen. Um die Folgen einer zirkadianen Störung zu vermeiden, wurden z. B. spezielle Bio-Beleuchtungen bei Überseeflügen eingeführt, um eine Fehlausrichtung unserer inneren Uhr und des Rhythmus der Erde beim Reisen durch Zeitzonen zu verhindern – ein Konzept, dass als „Jetlag“ bekannt ist [2].

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Dysregulation während des Alterns

Sowohl genetische Faktoren (die abnorme Aktivität von Uhr- oder taktgesteuerten Genen) als auch Umweltfaktoren (z. B. Störung des normalen Schlafrhythmus, künstliche Beleuchtung) können zu einer Störung des zirkadianen Rhythmus führen. Eine ständige Störung der zirkadianen Rhythmen, z. B. durch langfristige Schichtarbeit, kann zu einer Fehlausrichtung von SCN und peripheren Uhren führen und die menschliche Gesundheit beeinträchtigen. Tatsächlich wurde festgestellt, dass eine zirkadiane Störung mit vielen Krankheiten wie Schlafstörungen, neurodegenerativen Erkrankungen, Herz-Kreislauf-­Erkrankungen, Adipositas, Diabetes, Autoimmunerkrankungen und Krebs assoziiert ist. Der Alterungs­­prozess ist mit schädlichen Veränderungen des zirkadianen Zeitmessmechanismus verbunden und hängt mit den oben erwähnten Pathologien zusammen. Die Aufklärung der Mechanismen, die zu alterungsbedingten zirkadianen Funktionsstörungen führen, ist daher von großer Bedeutung. Zirkadiane Störungen gehören zu den frühesten Symptomen neurodegenerativer Erkrankungen wie der Alzheimer- (AD), Parkinson- (PD) und Huntington-Krankheit und man geht davon aus, dass Fehlfunktionen in den molekularen Mechanismen des zirkadianen Systems eine zentrale und möglicherweise sogar kausale Rolle in ihrer pathologischen Entwicklung spielen. Interessanterweise scheint die Verwendung von Zeitgebern die Behandlung verschiedener neurodegenerativer Erkrankungen zu unterstützen. So wurde die Belichtung mit hellem Licht zur Umkehrung des Effekts der zirkadianen Störung bei Personen mit neurodegenerativen Erkrankungen und bei Patienten mit Demenz eingesetzt [3-5].

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Auswirkungen auf Therapieoptimierung

Der Begriff „Chronotyp“ wird verwendet, um das subjektive, innere Timing eines Individuums zu bezeichnen (z. B. Morgenlerchen oder Nachteulen). Eine der Möglichkeiten, den Chronotyp zu charakterisieren, ist die Verwendung von Fragebögen. Die Überwachung und genaue Charakterisierung des Chronotyps ist jedoch beim Menschen nur mithilfe von Fragebögen nicht einfach zu beurteilen. Die zirkadiane Zeit wird verwendet, um eine Schätzung für die subjektive Zeit einer Person darzustellen. Die derzeitigen Standardmethoden zur Bestimmung der inneren Zeit basieren meist entweder auf Cortisol- oder Melatoninmessungen. Diese hormonbasierten Messungen sind zwar wertvoll, haben aber aufgrund der Notwendigkeit einer hohen Probenahmehäufigkeit (d. h. mehrere Zeitpunkte über den Tag verteilt) und des Mangels an Informationen auf der Ebene der Genexpression große Einschränkungen. Daher ist die Entwicklung neuer Messprotokolle zur genauen Bestimmung der biologischen Zeit ein wesentlicher Bedarf für die Prävention und Therapie von zirkadianen Störungen. Zu den vielversprechenden Ansätzen für die zirkadiane Beurteilung gehören die Verwendung von tragbaren Geräten zur kontinuierlichen Überwachung der individuellen Aktivität und Hochdurchsatz-Transkriptomdaten wie die Zeitverlaufs-RNA-Sequenzierung für die molekulare Profilerstellung. In der Tat haben Transkriptomikdaten in menschlichen Probanden und Tiermodellen stark dazu beigetragen, Erkenntnisse über die zirkadiane Dysregulation zu gewinnen, die schweren Krankheiten wie Krebs zugrunde liegt. Gemeinsame Anstrengungen zur ­Erfassung mehrerer Datenebenen wie der physiologischen, hormonellen und Genexpressionsebene zusammen mit robusten Computer-Rechenwerkzeugen wie Algorithmen des maschinellen Lernens werden in Zukunft bei der Analyse der zirkadianen Zeit extrem wichtig sein. Die Ergebnisse einer solchen Analyse auf Systemebene können für die Entwicklung von Interventionen zur Aufrechterhaltung eines gesünderen Lebensstils und für die Überwachung und schließlich die Behandlung von zirkadianen Störungen bei verschiedenen pathologischen Zuständen verwendet werden [1].

Klinische Anwendungen der Chronomedizin

Die therapeutische Relevanz der zirkadianen Uhr, vor allem auch im Alter, hat in den vergangenen Jahren zunehmend an Aufmerksamkeit gewonnen. Ziel der Chronomedizin ist die Nutzung alternativer Wege für Prävention, Medikamentenentwicklung, Diagnostik und Behandlung mit besonderem Schwerpunkt auf der biologischen Zeit. Etwa die Hälfte der 100 meistverkauften, von der FDA zugelassenen Arzneimittel in den Vereinigten Staaten zielen auf Gene ab, die zirkadian exprimiert werden. Die Messung der Expression von Uhr- und/oder uhrgesteuerten Genen, die am Arzneimittelstoffwechsel beteiligt sind, ist daher äußerst relevant und kann dazu verwendet werden, neue Zielstrukturen und zeitrelevante ­Aspekte für die Medikamentenverabreichung zu identifizieren, um die unerwünschten Wirkungen zu verringern und gleichzeitig die Wirksamkeit von Arzneimittelwirkstoffen zu erhöhen. Zu diesem Zweck wurde ein breites Spektrum von Behandlungen von Erkrankungen und deren Zusammenhang mit den zirkadianen Rhythmen untersucht, darunter: Allergie, Arthritis, Asthma, Bluthochdruck, Krebs und Neu­ro­degeneration. Die Verwendung von tageszeit­angepassten Therapien, die auf die innere Uhr des Patienten abgestimmt sind, könnte ein besseres thera­peutisches Ergebnis liefern, jedoch schwanken die Ergebnisse im Hinblick auf den gewünschten Effekt der Chronotherapie im Vergleich zur Standardbehandlung manchmal aufgrund von Faktoren wie Alter oder Geschlecht. Größere Studienkohorten und eine genauere Stratifizierung der Patienten sind erforderlich, bevor die Chronotherapie in der klinischen Praxis eingesetzt werden kann. Die Kombination von Genomik- und physiologischen Daten birgt ein großes Potenzial für die zukünftige Ausrichtung der Chronotherapie. Die intensive Forschung im zirkadianen Bereich hat in den vergangenen Jahren ­erheblich zugenommen, die Nutzung dieses Wissens für die Erhaltung der Gesundheit und die Prävention und Behandlung von Krankheiten ist noch nicht vollständig erforscht.  Wir wissen inzwischen, dass die biologische Uhr für die Erhaltung eines gesunden Lebens und für die Optimierung von ­Therapien wichtig ist, und es ist jetzt Zeit, dieses Wissen zu nutzen [1,6].