Wie Krebszellen Entstehen

Das Wort „Tumor“ heißt seiner lateinischen Herkunft nach „Schwellung“[2] und ist somit erstmal nur ein Symptom ohne die Ursache hierfür zu beschreiben. Die Neubildung von Körpergeweben wird mit dem Begriff „Neoplasie“ bezeichnet. Damit kann ­sowohl die physiologische Regeneration, beispielsweise von Epithelgewebe, als auch die autonome, pathologische, gutartige oder bösartige Gewebevermehrung eines Tumors gemeint sein.

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Steuerung des Zellzyklus durch Signale

Viele Zellen im Körper haben die Fähigkeit, sich zu teilen und damit zu vermehren. Die Zellteilung verläuft nach einem festen Plan: dem Zellzyklus. Die meisten Zellen im Körper befinden sich in der G0-Phase (engl. Gap: „Lücke“), das heißt sie kommen ihrer Aufgabe nach. Viele endgültig differenzierte oder ausgereifte Zellen (z. B. Nervenzellen) führen als solche ihre Funktion bis zum Zelltod aus, ohne jemals wieder teilungsaktiv zu werden. So verbleiben die meisten Lymphozyten in der G0-Phase, wenn sie nicht durch ein bestimmtes Antigen zum Wiedereintritt in die G1-Phase und damit in den Zellzyklus stimuliert werden. Durch ein komplexes Zusammenspiel verschiedener Mechanismen erhalten Zellen Signale aus dem intra- und extrazellulären Raum, die den Zellzyklus einleiten und steuern. Zyklusbeschleunigende (zyklinabhängige Kinasen) sowie hemmende (z. B. Protein p53, RB) Elemente spielen dabei eine wesentliche Rolle. Auch der programmierte Zelltod (Apoptose) wird durch hemmende Substanzen wie Protein p53 eingeleitet, wenn an den Kontrollpunkten (Checkpoints) im Zellzyklus beispielsweise ein nicht reparabler (DNA-)Fehler vorliegt. Protein p53 bewirkt die Eliminierung irreparabler Zellen, um dadurch zugunsten des Gesamtorganismus eine Anhäufung von genetischen Läsionen und malignen Transformationen vorzubeugen.[3] Damit ist Protein p53 einer der wichtigsten Tumorsuppressoren. Wie die meisten Funktionen der Zelle, wird auch die Apoptose von „außen“ durch Signale gesteuert. Sie kann sich aber auch selbst auslösen, zum Beispiel durch das Fehlen von Wachstumssignalen. Die Signale werden durch spezielle Botenstoffe übertragen, die teilweise von außen einwirken, teilweise in der Zelle gebildet werden. Wachstumsfaktoren oder Hormone wirken von außen auf die Zelle ein, binden an Rezeptoren auf der Zelloberfläche oder im Zellinneren. Diese hochspezifische Bindung benötigt für die Signalwegaktivierung am Rezeptor („Schloss“) den passenden Botenstoff („Schlüssel“ oder „Ligand“).[1] Wachstumsfaktoren sind Proteine, die die Zellmembran nicht durchdringen können. Deshalb gibt es membranständige Rezeptoren, die die Information an das Zellinnere weitergeben. Die meisten Wachstumsfaktoren sind an Rezeptoren gebunden, die Tyrosinkinase-Aktivität besitzen. Diese Rezeptoren geben vor allem über RAS-Proteine ihre Information an das Zellinnere weiter. Dort werden Gene aktiviert, die für die Zellteilung benötigt werden. Bindet ein Hormon an den Rezeptor, aktiviert sich dieser. Durch eine Kettenreaktion der Tyrosinkinasen werden über zelluläre Signalproteine die Effekte des Hormons in der Zelle vermittelt.[4] Beispiele für Hormone, die ihre Wirkung durch Bindung an Tyrosinkinasen ausüben: Insulin, EGF (epi­dermaler Wachstumsfaktor), IGF-1 (insulinähnlicher Wachstumsfaktor) oder PDGF (Blutblättchen-Wachstumsfaktor). Andere Hormone wie Estrogen können durch die Zellmembran wandern und an den intrazellulären Rezeptor binden. Dieser Rezeptor-Hormon-Komplex wandert in den Zellkern und bindet an einer definierten Stelle der DNA an.[1] Im ca. 10 µm großen Zellkern befindet sich das menschliche Erbgut in Form der etwa zwei Meter langen DNA. Die Informationen auf der DNA in Form von Genen kodieren Sequenzen für Aminosäuren, die in verschiedene Ketten zusammengesetzt viele zehntausend Proteine wie Erythrozyten, EGFR, Kollagen, Transaminasen und Immunglobuline bilden. Das Ganze geschieht in dem komplizierten Prozess der Eiweißsynthese bzw. Proteinbiosynthese.

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Auslösende Faktoren der Tumorbildung

Das Erbgut (DNA) wird permanent durch diverse innere und äußere Einflüsse mehr oder weniger geschädigt. Die meisten Schäden werden aber durch ein gut funktionierendes Reparatursystem ausgebügelt. Manchmal kommt es aber zu einer dauerhaften Veränderung, die als Mutation bezeichnet wird und beispielsweise Krebs entstehen lässt. Die DNA-Schäden lassen sich in drei Gruppen einteilen:

1. Spontane DNA-Schäden: passieren laufend

2. Induzierte DNA-Schäden: verursacht durch externe Noxen wie chemische Substanzen (Farb- und Konservierungsstoffe, Zigarettenrauch, Acrylamid u. v. m.), Strahlen (ionisierend bzw. radioaktiv, UV) und Viren (HPV, EBV, HCV), die auch Mutagene genannt werden

3. DNA-Schäden durch Replikationsfehler (Verdopplung des Erbguts bei der Zellteilung)[4] Wenn alle Reparaturmechanismen versagt haben, kommt es zu einer Mutation, also dauerhaften Veränderung im Gen. Problematische Mutationen enden meist tödlich für die Zelle. Eine einzelne entartete Zelle stellt noch kein Problem dar, erst wenn diese unkontrolliert wächst, weil die mutierten Gene Einfluss auf das Wachstum und die Zellteilungsrate haben, kann sich ein Tumor daraus entwickeln.[4] Durch Mutationen in den Tumorsuppressorgenen (antiproliferative/zellwachstumshemmende Wirkung) und in den Protoonkogenen (proliferativ/zellwachstumsfördernde Wirkung) sowie der Verhinderung der Apoptose und Zellalterung können Tumore entstehen. Mindestens sechs der wachstumskontrollierenden Gene müssen scheinbar verändert sein, um einen Tumor entstehen zu lassen.[4] Bei vielen Tumorerkrankungen sind heute die wesentlichen genetischen Veränderungen bekannt, die für die Tumorentstehung verantwortlich sind.[1] Die Entstehung maligner Tumoren ist ein mehrstufiger Prozess, der über Jahre gehen kann. Im ersten Schritt, der Initiation, entstehen potenzielle Tumorzellen. Im Verlauf der Promotion entstehen aus den entarteten Zellen präneoplastische Zellen, aus denen sich in weiteren Schritten manifeste Tumoren entwickeln können. Charakteristisch für die Progression sind wiederum irreversible Chromosomenveränderungen.[3] Neben dem Wachstum und der Entartung gibt es noch andere Faktoren, die der Tumor benötigt, um zu überleben. Durch Angiogenesefaktoren werden Gefäße neu gebildet, damit die Nährstoffzufuhr gewährleistet ist. Mittels Metastasen kann der Tumor auch an anderen Orten im Körper weiterwachsen. Durch die Verankerungsunabhängigkeit im extrazellulären Raum wird die Zellteilung nicht gestoppt, der Tumor kann unkontrolliert und invasiv wachsen. Durch die Aktivierung des Telomerase-Gens altert die Tumorzelle nicht weiter und stirbt nicht.

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Zielgerichtete Therapien

Zusammenfassend ist zu sagen, dass das Wissen über Tumorentstehung, Tumorbiologie und Molekulargenetik den Weg für zielgerichtete Therapien geebnet hat. Eine zielgerichtete Therapie ist die Behandlung mit Medikamenten, die gezielt in Vorgänge eingreift, die für das Tumorwachstum wichtig sind.[5] Das heißt sie greifen auf zellulärer Ebene an. Moderne onkologische Therapien machen sich zunutze, dass Tumoren von Wachstumsfaktoren abhängig sind. Antikörper, die zum Beispiel den EGF-Rezeptor blockieren, werden zur Behandlung verschiedener Tumorerkrankungen eingesetzt, ebenso kleine Moleküle, die Signalwege in den Zellen blockieren (z. B. Tyrosinkinase-Inhibitoren).[1] Verschiedene Tumorerkrankungen wie Nieren-, Darm-, Lungen- und Brustkrebs sowie malignes Melanom werden lediglich mit zielgerichteten Therapien oder in Kombination mit einer Zytostatikatherapie behandelt. Ob eine solche Therapie infrage kommt, ist aber von der Tumorart, dem Stadium der Erkrankung und vor allem den molekularbiologischen ­Eigenschaften des Tumors abhängig, denn die zielgerichtete Therapie kann nur wirken, wenn die jeweiligen Zielstrukturen auf oder in den Krebszellen vorhanden sind.[5] Bei etwa 30 % aller Mammakarzinome findet sich auf der Zelloberfläche eine Vermehrung von her2-Rezeptoren (engl. „human epidermal growth factor receptor 2“), weshalb sie als her2-positiv bezeichnet werden. Trastuzumab, ein gegen diesen Rezeptor gerichteter Antikörper, hat sich als sehr wirksames Medikament erwiesen und gehört heute zur Standardbehandlung des her2-positiven Mammakarzinoms. Monoklonale Antikörper (enden mit -mab) richten sich allgemein gegen Strukturen auf der Zell­oberfläche wie CD-Antigene, die von Rituximab oder Daratumumab besetzt werden, damit das Immunsystem die erkrankte Zelle als solches erkennt und eliminieren kann. Die Tyrosinkinase der membranständigen Rezeptoren kann durch sogenannte TKIs (Tyrosin­kina­se-Inhibitoren/-Hemmer, enden meistens auf -nib), z. B. Imatinib oder Erlotinib, blockiert werden. Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib werden bei der Philadelphia-Chromosom-positiven CML eingesetzt, da das durch Translokation entstandene BCR-ABL-Fusionsgen ein Protein codiert, das eine Tyrosinkinase ist und dauerhaft aktiviert wird. Die TKIs blockieren genau diesen Signalweg, womit die Patienten einer intravenösen Chemotherapie entgehen können. Andere Kinasehemmer sind zum Beispiel Gefitinib und Er­lotinib (Lungenkarzinom), die Rezeptoren im Zell­inneren besetzen und damit die Signalübertragung blockieren. Multikinase-Inhibitoren wie Sorafenib (Nierenzell-, Leberzell, Schilddrüsenkarzinom) hemmen gleich mehrere Kinasen.

Ein anderer Ansatzpunkt ist die Hemmung der Angiogenese durch Hemmung des VEGF-Wachstumsfaktors (engl. „vascular endothelial growth factor“) durch einen Antikörper wie Bevacizumab oder einen TKI wie Sunitinib (Nierenzell-Ca, GIST). Antikörper können auch dafür benutzt werden, ein Zytostatikum in die Zelle zu transportieren, z. B. Trastuzumab-Emtansin (Mamma-Ca), um dort in die Eiweißsynthese einzugreifen. Durch gezielte Enzymhemmung können verschiedene Abläufe in der Krebszelle gestört werden. Proteasom-Hemmer wie Bortezomib (Multiples Myelom) verhindern den Abbau überflüssiger Pro­teine, wodurch die Zelle erstickt. PARP-Hemmer wie Olaparib (Ovarial-Ca) hemmen Reparaturmechanismen der Krebszelle. Venetoclax (Leukämie) fördert die Apoptose der Krebszelle. Enzymhemmer wie Azacitidin (AML) schalten krebshemmende Gene wieder an und krebsfördernde Gene ab.[5]

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