Trigger der Tumorentstehung

Jeder Körper ist aus einer einzigen Zelle entstanden: der befruchteten Eizelle. Sie teilt sich und teilt sich und durchläuft immer wieder die gleichen Phasen des Zellzyklus (Abb. 1). Die Mitose (M) bezeichnet die eigentliche Teilung einer Körperzelle mit doppeltem Chromosomensatz. Während der Interphase zwischen zwei Mitosen kommt es in der S-Phase (S für Synthese) zur Verdopplung des Chromosomensatzes. Dazwischen liegen die G1- (G vom engl. gap = Lücke) und G2-Phase. Die Phase der andauernden Teilung heißt Proliferation.

Dazu fängt schon früh in der Embryonalentwicklung eine Differenzierung in die Zelltypen der vielen verschiedenen Gewebe an. Die entscheidende Phase für die Regulation von Proliferation und Differenzierung ist die G1-Phase des Zellzyklus. Hier kann die Zelle in Phasen der Differenzierung eintreten. Solange der Rückweg in den Zellzyklus noch möglich ist, befinden sie sich in der G0-Phase (Progenitorzellen).

In der letzten Differenzierungsphase ist eine Zellteilung nicht mehr möglich. Ausdifferenzierte Zellen können lebenslang im Organismus verbleiben (z. B. Nervenzellen), in den meisten Geweben ist ihre Lebensdauer aber begrenzt. Neben der Zellteilung und der Zelldifferenzierung spielt daher auch der regulierte Zelltod (Apoptose) eine wichtige Rolle bei der Funktionsfähigkeit eines Organismus.

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Wie entsteht ein Tumor?

Tumoren sind durch eine starke Zunahme der Zellzahl gekennzeichnet. Normalerweise unterliegen Zellteilung, Differenzierung und Apoptose präzisen Kontrollmechanismen. Im Tumorgewebe ist dieses Gleichgewicht verschoben, entweder durch eine erhöhte Zellteilung oder durch verminderte Differenzierung und Apoptose. Tumoren sind in der Regel klonalen Ursprungs. Aus einer einzelnen Zelle kann zunächst ein lokaler Zellhaufen entstehen, der als Primärtumor bezeichnet wird. Solange die trennende Basalmembran eines Gewebes noch intakt ist, kann der Tumor keinen Anschluss an Blut oder Lymphgefäße finden. Man spricht dann häufig von einem Carcinoma in situ (CIS). Ändert sich das, gelangen die Tumorzellen von dort schließlich über die Blutbahn in entfernte Organe, wo sie sich ansiedeln. Sie metastasieren. Auf diesem Weg kommen Tumorzellen in Kontakt mit einer Umgebung, zu der sie normalerweise keinen Zugang haben. Die Kommunika­tion der Tumorzelle mit ihrer Umgebung ist von zentraler Bedeutung für das Verständnis der Ausbreitung bösartiger Tumoren.[1] Für viele Tumorarten ist belegt, dass die ersten schädigenden Ereignisse Körperzellen Jahre bis Jahrzehnte vor Ausbruch des Tumors treffen. So kann eine Sonnenexposition im Kindesalter mit verursachend für das maligne Melanom im Erwachsenenalter sein, das sich über mehrere Stufen entwickelt. Jedem Schritt liegen ganz bestimmte ­mole­kulare Ereignisse zugrunde, die in den Ursprungszellen eines Tumors über mehrere Jahre akkumulieren. Bei den Tumoren mit genetischer Disposition werden schädliche Ereignisse bereits über die Keimbahn an alle Körperzellen weitergegeben. Das Konzept der klonalen Evolution eines Tumors basiert auf den Grundprinzipien der klassischen ­Evolutions­­theorie von Charles Darwin mit Mutation, Selektion und räumlicher Isolierung. Die Ursprungszelle eines Tumors erhält durch ein initiales Ereignis im Vergleich zu den benachbarten Zellen einen Wachstumsvorteil und entwickelt sich zu einem Klon identischer Zellen. Eine Zelle dieses Klons wird durch ein zweites Ereignis getroffen, wo­raus sich ein weiterer Wachstumsvorteil ergibt. Diese Sequenz wiederholt sich so lange, bis ein Tumor entsteht, der den Kontrollmechanismen des Wirts weitgehend entzogen ist.[2] Die meisten Krebszellen tragen also mehrere Mutationen in unterschiedlichen Genen. Für die Entwicklung von Darmkrebs konnte gezeigt werden, dass Mutationen in mindestens sieben unterschiedlichen Genen notwendig sind, damit sich aus einer gesunden Epithelzelle eine Darmkrebszelle entwickelt.[3] Erst in den vergangenen Jahren wurde klar, dass jeder Krebs sowohl in seiner Entstehung als auch in seinen genetischen Veränderungen letztendlich einzigartig ist. Ob eine Mutation von Vor- oder Nachteil für die Zelle ist, entscheiden die Bedingungen im umgebenden Gewebe. Insgesamt brauchen diese Zellen sechs grundlegende Eigenschaften, die sie von nicht entarteten Zellen unterscheiden:

• die Unabhängigkeit von externen Wachstums­signalen (Proliferation),

• das Umgehen des programmierten Zelltods ­(Apoptose),

• ein unbegrenztes replikatives Potenzial (Zellteilung)

• Unabhängigkeit von wachstumshemmenden Faktoren,

• kontinuierliche Neubildung von Blutgefäßen (Angiogenese),

• die Eigenschaft, in zellfremde Gewebe einzudringen und zu metastasieren.

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Klinische Phasen der Tumorentstehung

Neben der molekularen Charakerisierung gibt es die klinische Perspektive der Tumorentstehung in mehrere Phasen. Während der Initiation ereignet sich die Mutation der DNA – durch externe Faktoren wie krebsauslösende Substanzen (z. B. Tabakrauch oder UV-Strahlung) oder interne Faktoren wie Fehler während der Zellteilung. Solche Mutationen kommen tausendfach täglich vor, werden in der Regel aber durch DNA-Reparaturmechanismen der Zelle behoben oder die Zelle löst den programmierten Zelltod (Apoptose) aus und stirbt. In seltenen Fällen wird eine solche Mutation aber nicht erkannt und die Zelle dauerhaft verändert. Wenn sich eine solche Zelle teilen kann, kommt es zu einem Wachstum dieser entarteten Zellen. In dieser Phase der Promotion kann ein Mikrotumor aus maximal zehn Millionen entarteten Zellen entstehen. Das entspricht einem maximalen Durchmesser von etwa 0,5 mm. Weiter können die entarteten Zellen nicht wachsen, weil ihnen sonst Sauerstoff und Nährstoffe fehlen. Für weiteres Wachstum in der dann folgenden Phase der Progression benötigen die entarteten Zellen mehr Nahrung und Sauerstoff – sie müssen sich mit sauerstoffreichem Blut versorgen. Um die Bildung neuer Blutgefäße in ihrer Nähe zu induzieren, braucht es weitere Veränderungen an den Zellen. Gleichzeitig dürfen sie währenddessen nicht sterben.

Erst wenn die entarteten Zellen in der Lage sind, neue Blutgefäße zu bilden (angiogenetischer Switch), kann durch exponentielles Wachstum ein Tumor entstehen, der groß genug ist, um klinisch diagnostiziert zu werden. Dann befindet sich der Tumor in der vaskulären Phase, die durch exponentielles Tumorwachstum gekennzeichnet ist.

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Die Rolle der Mikroumgebung

Hanahan und Weinberg haben die verschiedenen Trigger der Krebsentstehung als „Hallmarks of Cancer“ zusammengefasst.[4,5] Grundlage sind Mutationen in den Onkogenen – die mit einem Funktionsgewinn der Zelle einhergehen – oder in Tumorsuppressorgenen, deren Mutation einen Funktionsverlust produziert. Beide Klassen führen in menschlichen Krebszellen oder experimentellen Modellen zu klaren Veränderungen. Praktisch alle menschlichen und tierischen Zellen verfügen über ähnliche molekulare Mechanismen, die ihre Proliferation, Differenzierung und Apoptose steuern. Alle Krebszellen weisen Defekte in diesen Regelkreisen auf, aber die Bedeutung der einzelnen Funktionen kann bei jedem Tumortyp unterschiedlich sein. Tumoren sind mehr als Inseln proliferierender Krebszellen. Stattdessen handelt es sich um komplexe Gewebe aus mehreren verschiedenen Zelltypen, die miteinander in Wechselwirkung stehen. Die Biologie von Tumoren kann nicht mehr allein nur durch Aufzählung der Merkmale der Krebszellen verstanden werden. Vielmehr muss die „Tumormikroumgebung“ mit betrachtet werden. Dazu gehören z. B. auch entzündliche Veränderungen ­(Inflammation). Komplexe Tumoren bestehen aus Tumorzellen selbst sowie dem Stroma aus normalen Zellen (z. B. Fibroblasten, Makrophagen, Lympho­zyten, Granulozyten und Endothelzellen) sowie extrazellulärer Matrix (ECM) mit Kollagen, Fibronektin und anderen Substanzen. Nur Tumorzellen, die mit den Stromazellen interagieren und diese zur Produktion von Wachstumsfaktoren anregen, sind zur Proliferation fähig. In ihrer ersten Veröffentlichung im Jahr 2000 beschrieben Hanahan und Weinberg sechs Hallmarks, die sie 2011 noch um weitere vier erweiterten. Die zehn Hallmarks of Cancer sind (Abb. 2):

• Unempfindlichkeit gegenüber Wachstums-­Inhibitoren (evading growth suppressors),

• Vermeidung von Immunreaktionen (avoiding immune destruction),

• unlimitiertes Replikationspozential (enabling replicative immortality),

• stimulierende Entzündung (Tumor promoting inflammation),

• Gewebeinvasion und Metastasierung (activating invasion and metastasis),

• fortwährende Angiogenese (inducing angiogenesis)

• genomische Instabilität und Mutation (genome instability and mutation),

• Apoptoseresistenz (resisting cell death)

• Deregulation der zellulären Energiekontrolle (deregulation cellular energetics),

• Proliferation (sustaining proliferative signaling).

Die Einführung zielgerichteter Therapien zur Behandlung von Krebserkrankungen beruht auch darauf, diese zehn Hallmarks gezielt anzusprechen. Diese spezifische Herangehensweise ist auch deshalb erfolgreich, weil sie eine hemmende Wirkung gegen die Zielzellen zeigt, während sie im Prinzip relativ wenig Nebenwirkungen und damit weniger unspezifische Toxizität aufweist. Leider ist es oft so, dass jedes dieser Kernmerkmale durch teilweise redundante Signalwege reguliert wird. Dann kann zwar ein Schlüsselweg im Tumor gehemmt werden, aber einige Krebszellen überleben und deren Nachkommen werden sich dem durch die angewendete Therapie auferlegten Selektionsdruck anpassen. Das kann die Funk­tionsfähigkeit der Tumorzellen wiederherstellen und damit einen klinischen Rückfall auslösen. Dann kann es möglich werden, alle diese Wege therapeutisch, mit einer Zweit- oder Drittlinientherapie anzuvisieren. Die Kombination von Medikamenten, die verschiedene Trigger der Tumorentstehung adressieren, gilt heute als vielversprechendster Ansatz der onkologischen Systemtherapie.

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