Der molekulargenetische Therapieansatz greift an dem bei Alzheimer pathologisch veränderten Tau-Protein an. Und zwar mit dem Antisense-Oligonukleotid (ASO), das gezielt die Proteintranslation und somit die Tau-Entstehung verhindert. Das Tau-Protein wird durch das MAPT-Gen kodiert („microtubule-associated protein Tau“). Beim DNA-Ableseprozess im Zellkern wird immer zunächst messenger-RNA (mRNA) gebildet, die als Matrize für die Proteinsynthese dient. ASOs sind synthetisch hergestellte mRNA-Bausteine, die den Ablesevorgang des Gens bzw. bestimmter DNA-Sequenzen unterbrechen.

Die jetzt publizierte „first-in-human“-Phase-1b-Studie zur Hemmung der MAPT-Expression mit dem spezifischen Tau-Targeting-ASO „MAPTRx“ in frühen Alzheimer-Stadien untersuchte Sicherheit, Wirkung und Pharmakokinetik von MAPTRx. 46 Teilnehmer erhielten doppelblind randomisiert eine intrathekale Bolusgabe von MAPTRx (n=34) in steigender Dosis oder Placebo (n=12). Über 13 Wochen erhielt Gruppe 1 monatlich (an Tag 1, 29, 57 und 85) 10 mg MAPTRx (n=6); Gruppe 2 monatlich 30 mg (n=6); Gruppe 3 monatlich 60 mg (n=9) und Gruppe 4 vierteljährlich (Tag 1 und 85) 115 mg (n=13); gefolgt von einer Nachbeobachtungszeit von 23 Wochen. Primärer Endpunkt war die Sicherheit von MAPTRx; sekundärer Outcome war die Pharmakokinetik von MAPTRx im Liquor. Zum Wirkungsnachweis wurde regelmäßig das Gesamt-Tau in Liquorproben untersucht. Schwere unerwünschte Ereignisse gab es nicht; Nebenwirkungen (leichte/mittelgradig) wiesen 94% der mit MAPTRx und 75% der mit Placebo Behandelten auf. Die Liquor-Tau-Konzentration sank dosisabhängig ab, mit einer durchschnittlichen Absenkung (gegenüber dem Ausgangswert) um ≥50% in den Gruppen mit 4x60 mg und 2x115 mg.

„Diesen Wirkungsnachweis anhand eines Surrogat-Parameters werten wir als positives Signal“, erklärt Prof. Dr. med.  (Bonn), Co-Autorin der Studie. „Nun müssen Phase-2- und -3-Studien folgen, die auch einen klinischen Wirksamkeitsnachweis erbringen.“