Die neuen inkretinmimetischen Antidiabetika zielen auf zwei klinisch validierte Targets, nämlich die Rezeptoren für GLP-1 und GIP. Beide Rezeptoren erhöhen die Insulinausschüttung bei Aktivierung. Tirzepatid ist ein einmal wöchentlich anzuwendender Agonist des GIP-Rezeptors und des GLP-1-Rezeptors. Es handelt sich um ein einzelnes Molekül, das die Rezeptoren für die natürlichen Inkretinhormone GIP und GLP-1 aktiviert. Sowohl GIP- als auch GLP-1-Rezeptoren finden sich unter anderem in Bereichen des menschlichen Gehirns, die für die Appetitregulation relevant sind. Es wurde gezeigt, dass Tirzepatid die Nahrungsaufnahme verringert und den Fettstoffwechsel moduliert. Tirzepatid befindet sich aktuell in der Phase-3-Entwicklung für Erwachsene mit Adipositas oder mit Übergewicht mit gewichtsbedingten Begleiterkrankungen. Es wird auch als potenzielle Behandlungsoption für Personen mit Adipositas und/oder Übergewicht in Verbindung mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF), obstruktiver Schlafapnoe (OSA) und nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH) untersucht. Studien zu Tirzepatid bei chronischer Nierenerkrankung (CKD) und bei Krankheitslast/Todesfallrate bei Adipositas (MMO) laufen ebenfalls derzeit.

‍

Wirkung über den GIP-Rezeptor

Obwohl der Co-Agonist Tirzepatid eine verbesserte Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes im Vergleich zu einzelnen GLP-1-Rezeptor-Agonisten zeigt, war die Rolle des GIP-Rezeptors bei der Vermittlung dieser Effekte bisher unbekannt. Wissenschaftler von Helmholtz Munich, dem Deutschen Zentrum für Diabetesforschung, Eli Lilly and Company, Novo Nordisk und der Duke Universität haben nun entdeckt, dass der Signalweg über den GIP-Rezeptor in menschlichen Inselzellen der Bauchspeicheldrüse tatsächlich entscheidend für die Stimulierung der Insulinausschüttung ist. Sie konnten zeigen, dass eine Hemmung des GIP-Rezeptors die Wirksamkeit von Tirzepatid auf die Insulinausschüttung von menschlichen Inselzellen verringert. Gleichzeitig hatte eine Hemmung des GLP-1-Rezeptors nur einen geringfügigen Einfluss auf die Tirzepatid-induzierte Insulinausschüttung, was wiederum bestätigt, dass die Signalübertragung über den GIP-Rezeptor für den Wirkmechanismus entscheidend ist, während die Signalübertragung über den GLP-1-Rezeptor eine geringere Bedeutung hat. „Diese Daten sind äußerst interessant und zeigen die Bedeutung des GIP-Rezeptors für die Stoffwechselwirkung von Tirzepatid“, fasst Dr. Jon Campbell, Gruppenleiter an der Duke Universität und Letztautor der Studie, zusammen.

Darüber hinaus evaluierten die Wissenschaftler die Pharmakologie von Tirzepatid an den Rezeptoren von Menschen und Mäusen und verglichen den Wirkmechanismus in isolierten Inselzellen der Bauchspeicheldrüse von Mäusen und menschlichen Spendern. „Ähnlich wie beim menschlichen GIP zeigt Tirzepatid eine geringere Wirksamkeit am GIP-Rezeptor der Maus, was darauf hindeutet, dass Tirzepatid unterschiedlich bei Mäusen und Menschen wirkt.“, bemerkt Dr. Timo Müller, Direktor des Instituts für Diabetes und Adipositas bei Helmholtz Munich, und einer der Letztautoren der Studie. „Während Tirzepatid in der Maus den GLP-1-Rezeptor bevorzugt, um die Insulinausschüttung aus den Inselzellen zu stimulieren, kommt die Wirkung beim Menschen in erster Linie über den GIP-Rezeptor zu Stande“, sagt er. „In weiteren Studien werden wir nun untersuchen, wie wichtig der GIP-Rezeptor für den Effekt der Gewichtsreduktion des Medikaments ist“, erläurter Kyle Sloop, leitender Wissenschaftler bei Eli Lilly and Company und ebenfalls Letztautor der Studie.

Hinweis: Tirzepatid ist in der EU seit September 2022 zur Behandlung von T2D zugelassen, aber derzeit nicht verfügbar.