Aufgrund des breiten, oft unspezifischen Symptomspektrums, wird die karidale Amyloidose häufig nicht als solche erkannt. Die Kombination richtungsweisender Diagnosetechniken kann helfen, die Erkrankung frühzeitig zu erkennen und die Patienten einer zielgerichteten Therapie zuzuführen.
Mit dem Begriff „Amyloidose®“ wird die systemische Ablagerung von fehlgefalteten Proteinen in fibrillärer Struktur (Amyloid) in unterschiedlichen Organen beschrieben. Die Ablagerung von Amyloidfibrillen führt zu einer Einschränkung der Organfunktion und in der Folge zu verschiedenen Erkrankungen, die systemisch, aber auch lokal auftreten können. Anhand des abgelagerten Proteins werden die Amyloidosen klassifiziert.
Die Häufigkeit der kardialen Beteiligung bei Amyloidosen variiert je nach zugrunde liegendem Amyloidose-Typ (AL-Amyloidose vs. ATTR-Amyloidose). Aber auch bei Patienten mit einer AA-Amyloidose aufgrund einer chronisch-entzündlichen Erkrankung ist eine kardiale Beteiligung möglich.
Die häufigste Form der Amyloidose ist die Leichtketten-Amyloidose (AL-Amyloidose). Die zugrunde liegende Erkrankung ist eine klonale Plasmazellproliferation, meist das multiple Myelom. Im Gewebe der Patienten lagert sich Amyloid, bestehend aus klonalen Immunglobulin-Leichtketten-Fragmenten (λ oder κ) ab. Hauptzielorgan der systemischen AL-Amyloidose ist die Niere mit der Entwicklung eines nephrotischen Syndroms. In der Hälfte der Fälle ist das Herz mit betroffen. Diese Form der Amyloidose muss im Vorfeld ausgeschlossen werden, da eine frühe Diagnose der kardialen AL-Amyloidose in Anbetracht guter Therapieoptionen von großer Bedeutung ist, eine fortgeschrittene kardiale Amyloidose hingegen eine aggressive Chemotherapie unmöglich machen kann.
Eine andere Variante ist die Transthyretin-Amyloidose (ATTR). Transthyretin (TTR) ist ein vorwiegend in der Leber synthetisiertes Serumprotein, das physiologisch dem Transport von Thyroxin und Retinol dient. In der physiologisch aktiven Form ist Transthyretin ein Tetramer. Unter oxidativem Stress bildet es antiparallele β-Faltblattstrukturen und es kommt zur Amyloidbildung. Bei der ATTR-Amyloidose werden zwei Formen unterschieden. Einerseits die Wildtyp-Amyloidose (wt-Amyloidose), die insbesondere ältere männliche Patienten betrifft, andererseits die durch eine genetische Variante im TTR-Gen bedingte Transthyretin-Amyloidose, die als hereditäre ATTR-Amyloidose, ATTRv (ATTRm), bezeichnet wird.
Die wt-ATTR betrifft fast immer das Herz. In den vergangenen Jahren wurde klar, dass die Ablagerung von Amyloidfibrillen, die aus Transthyretin entstehen, häufiger zur kardialen Amyloidose führt als bisher angenommen. Neben einer kardialen Manifestation kommt es v. a. zu einer Manifestation an den peripheren Nerven (Polyneuropathie).
Die kardiale Amyloidose führt zu einer links- und rechtsventrikulären Wandverdickung und ruft durch ventrikuläre Füllungsbehinderung die typischen Symptome einer fortschreitenden biventrikulären Herzinsuffizienz hervor (Leistungsminderung, Müdigkeit, belastungsinduzierte Dyspnoe, periphere Ödeme). Der Blutdruck fällt oft in einen hypotensiven Bereich. In der Regel handelt es sich um eine Herzinsuffizienz mit erhaltener linksventrikulärer Funktion (LVEF > 50 %; HFpEF). Auch eine unklare Synkope, eine Polyneuropathie oder ein Karpaltunnelsyndrom können wegweisend sein (Abb. 1).
Um das kardiale Amyloid nachweisen zu können, sind unterschiedliche Untersuchungsmethoden anwendbar. Hierzu zählen die Echokardiografie, das Kardio-MRT, die Endomyokardbiopsie und die Knochenszintigrafie. Auch ein 12-Kanal-EKG kann Hinweise auf eine Amyloidose geben (bspw. Niedervoltage), die zugrunde liegende Ursache kann dadurch jedoch nicht geklärt werden.
Die Echokardiografie ist die Diagnostikmethode der ersten Wahl bei V.a. kardiale Amyloidose mit verdicktem Herzmuskel. Mit ihrer Hilfe lassen sich die Struktur sowie die Funktion des Herzens beurteilen. Zudem sind Aussagen über die Hämodynamik, die Flussverhältnisse im Herzen, möglich.
Die typischen Zeichen der kardialen Amyloidose in der Echokardiografie sind neben verdickten Herzwänden, ein geringfügiger Perikarderguss, ein granuläres Erscheinungsmuster des Herzmuskels („sparkling myocardium“), ein Amyloidose typisches Kontraktionsmuster in der longitudinalen Funktion des Herzens (Bewegung von der AV-Klappenebene zur Herzspitze) und „apical sparing“ (die basalen Segmente kontrahieren eingeschränkt während die apikalen Segmente noch gut kontrahieren).
Entsteht echokardiografisch der Verdacht auf eine kardiale Amyloidose, sollte ergänzend eine Blutentnahme inkl. Bestimmung kardialer Biomarker wie NT-proBNP oder hochsensitives Troponin erfolgen. Diese Werte sind typischerweise erhöht trotz systolisch normaler Funktion. Eine AL-Amyloidose sollte laborchemisch und ggf. durch zytologisch/histologische Sicherung ausgeschlossen werden (Abb. 2).
Bei entsprechender Verfügbarkeit und Expertise sollte im nächsten Schritt eine Kardio-MRT-Untersuchung durchgeführt werden. Hier wird die linksventrikuläre Verdickung, typischerweise aber auch eine rechtsventrikuläre Verdickung sowie Verdickung der Vorhöfe und Herzklappen bestätigt. Mittels Kontrastbildgebung mit Gadolinium (Late Enhancement, LGE) kann weiter differenziert werden: Gesundes Myokard ist kompakt und zwischen den Zellen reichert sich kein Gadolinium an. Verschiedene Erkrankungen können jedoch zu unterschiedlichen Verteilungsmustern des Kontrastmittels (KM) führen (ischämisches Verteilungsmuster, post Infarktnarbe vs. nicht-ischämisches Muster, bspw. bei Amyloidose, M. Fabry oder Sarkoidose).
Ein neues Verfahren im Bereich der Kardio-MRT ist das Mapping-Verfahren. Hier können auch ohne KM strukturelle Veränderungen detektiert und quantifiziert werden. Wenn dann die Mapping-Aufnahme nach der KM-Gabe wiederholt wird, kann das Ausmaß des extrazellulären Volumens quantifiziert werden. So kann z. B. der Verlauf der Erkrankung (Therapieansprechen vs. Progress) überprüft werden, was mit LGE allein nicht möglich ist.
Alternativ steht zur Diagnosestellung der ATTR-Amyloidose als nicht invasives nuklearmedizinisches Verfahren die DPD-Knochenszintigrafie zur Verfügung. Hier wird ein spezifischer radioaktiv markierter Tracer genutzt, um das Transthyretin-amyloid darzustellen. Es werden vier Stadien unterschieden. Je ausgeprägter die Anreicherung, desto mehr Amyloidablagerung im Myokard, desto schlechter die Prognose hinsichtlich der Überlebenszeit. Die Knochenszintigrafie wird angewandt, wenn anhand des Echobefundes oder der Kardio-MRT der V. a. eine kardiale Amyloidose besteht und man aus individuellen Gründen auf eine invasive Myokardbiopsie verzichten möchte.
Bei unklaren Befunden und zur finalen Diagnosesicherung einer Herzbeteiligung kann eine Herzkatheteruntersuchung mit Gewebeprobeentnahme aus dem Herzmuskel (Myokardbiopsie) erforderlich sein. Diese kann ohne großes Risiko, insbesondere bei verdickten Wänden, linksventrikulär (bevorzugt), aber auch rechtsventrikulär in großen Zentren mit Erfahrung in der Endomyokardbiopsieentnahme erfolgen. Die Aufarbeitung der Gewebeproben erfolgt in speziellen Pathologiezentren mit viel Erfahrung, sodass die Diagnose gestellt und der Subtyp der Amyloidose mithilfe von Antikörpern (immunhistochemische Färbung) benannt werden kann.
Die Behandlung einer kardialen Amyloidose erfordert eine symptomatische Therapie der Herzinsuffizienz sowie eine spezifische Therapie der jeweiligen Amyloidoseform.
Die Basistherapie besteht in einer klinisch angepassten Diuretikamedikation. Die klassische Herzinsuffizienztherapie für Patienten mit reduzierter LVEF kommt üblicherweise nicht zum Einsatz, da bspw. ein ACE-Hemmer eine weitere Blutdrucksenkung zur Folge hat. Ein Betablocker kann bei deutlicher Sinustachykardie oder tachykard übergeleitetem Vorhofflimmern zum Einsatz kommen, die negativ chronotrope Wirkung kann sich jedoch auch nachteilig auswirken. Calciumkanalblocker und Digitalis sind kontraindiziert. Auch im Sinusrhythmus weist die kardiale Amyloidose eine hohe Rate an kardioembolischen Ereignissen aufgrund von unerkanntem Vorhofflimmern auf. Langzeit-EKG- Untersuchungen können hier besonders hilfreich zur Diagnosestellung sein, gerade wenn BNP-Blutspiegel unerklärlich hoch sind.
Die Therapie der AL-Amyloidose beim Multiplen Myelom gehört in die Hände der Hämato-/Onkologen und besteht in einer Standardtherapie aus Melphalan oral und Dexamethason, sofern eine autologe Stammzelltransplantation nicht infrage kommt. Wenn die Herzinsuffizienz noch nicht weit fortgeschritten ist (bis NYHA II und NTproBNP < 8500 ng/l), kann Bortezomib zusätzlichen Benefit bringen.
Für die ATTR-Amyloidose galt lange Zeit die (Herz- und) Lebertransplantation als einzige Therapiemöglichkeit, die Produktion instabiler Transthyretin-Tetramere durch die Leber aufzuhalten. Seit 2011 ist in der EU Tafamidis meglumin für die Behandlung der ATTR-Amyloidose bei Patienten mit symptomatischer Polyneuropathie (ATTR-PN) im FAB-Stadium 1 zugelassen. In der Phase-III-Studie ATTR-ACT konnte mit Tafamidis ein signifikanter Überlebensvorteil und eine Senkung der Hospitalisationsrate bei Patienten mit ATTR und kardialer Beteiligung aufgezeigt werden. Seit Februar 2020 steht außerdem mit Tafamidis als freie Säure erstmals auch eine orale Therapie für die ATTR-Kardiomyopathie (ATTR-CM) zur Verfügung (für die hereditäre und die Wildtyp-Form), sodass unabhängig vom neurologischen Grad der Erkrankung die kardiale Manifestation, die den Krankheitsverlauf maßgeblich bestimmt, behandelt werden kann.
Tafamidis ist ein spezifischer, selektiver Stabilisator des tetrameren Transthyretins. Es verhindert die Dissoziation in Monomere, hemmt die Bildung von Aggregaten und Amyloidfibrillen und verlangsamt so den Krankheitsverlauf bei Transthyretin-Amyloidose.
Der Autor
Prof. Dr. med. Carsten Tschöpe
Medizinische Klinik
mit Schwerpunkt Kardiologie
Charité – Universitätsmedizin Berlin
13353 Berlin
Die Autorin
Dr. med. Sonja Diekmann
Medizinische Klinik
mit Schwerpunkt Kardiologie
Charité – Universitätsmedizin Berlin
13353 Berlin
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