Nach Jahrzehnten des Entwicklungsstillstands konnten in den vergangenen zwei Jahren mehrere neue Substanzen für die Therapie der akuten myeloischen Leukämie (AML) zugelassen werden. Im Folgenden werden aktuelle Therapiekonzepte vorgestellt und der Einsatz neuer Substanzen diskutiert (exklusive der akuten Promyelozyten-Leukämie).
Die akuten myeloischen Leukämien (AMLs) stellen eine biologisch und klinisch heterogene Gruppe von hämatologischen Neoplasien dar, die sich von hämatopoetischen Vorläuferzellen ableiten. Charakteristisches Merkmal leukämischer Blasten ist die ungehemmte Zellteilung sowie ein Verlust der Fähigkeit zu differenzieren. Daraus resultiert charakteristischerweise eine Verdrängung der normalen Hämatopoese. Als erste Krebserkrankung wurde das AML-Genom eines Patienten im Jahre 2008 vollständig entschlüsselt.[1] Inzwischen sind die Genome von mehr als 1.000 Patienten mit AML untersucht worden[2-4], sodass selbst seltene rekurrente genetische Veränderungen klar definiert sind. Dies bringt nicht nur wichtige Einblicke in die Pathogenese der AML, sondern führte auch zu einer verbesserten Klassifikation und Prognoseeinschätzung sowie zur Entwicklung neuer Medikamente (Abb. 1). Während man bislang davon ausging, dass diese genetischen Veränderungen im Wesentlichen Prozesse der Proliferation und Differenzierung hämatopoetischer Zellen verändern, finden sich bei etwa zwei Drittel der Leukämiezellen Mutationen in Genen, die epigenetische Prozesse regulieren.[2] Diese stellen somit attraktive therapeutische Zielstrukturen für neue Medikamente dar.
Entsprechend der aktuellen WHO-Klassifikation (2016) liegt eine AML vor, wenn 20 % der kernhaltigen Zellen des peripheren Blutes und/oder des Knochenmarks myeloischen Blasten entsprechen. Weiterhin lässt sich bei Organbefall durch myeloische Blasten (Myelosarkom) bzw. bei Nachweis einer t(8;21), inv(16) oder einer t(15;17) auch bei einem niedrigeren Blastengehalt die Diagnose AML stellen.[5] Für Klassifizierung und prognostische Einordnung stellen genetische Untersuchungen eine wichtige Grundlage dar. Diese stützen sich auf konventionelle Zytogenetik zum Nachweis chromosomaler Veränderungen sowie auf molekularbiologische Techniken zur Detektion von Gen-Mutationen. Chromosomale Veränderungen stellen bereits seit Jahrzehnten eine wichtige Grundlage der WHO-Klassifikation dar. Von zahlreichen molekularen Markern definieren dagegen lediglich NPM1, CEBPA und (vorläufig) RUNX1 einheitliche Entitäten (Tab. 1). Für die Prognoseabschätzung und Therapiesteuerung sind jedoch noch weitere molekulare Marker von Bedeutung. Dabei ist der prognostische Wert der Mehrzahl der molekularen Marker kontextabhängig. So zeigt eine interne Tandemduplikation im FLT3-Gen (FLT3-ITD) beispielsweise nur bei hoher Allel-Last und in Abwesenheit einer NPM1-Mutation einen ungünstigen Verlauf an. Eine Kategorisierung von prognostischen Gruppen wurde in den Empfehlungen des European LeukemiaNet (2017) vorgenommen (Tab. 2).[6]
Neben der Risikostratifizierung nach genetischen Merkmalen stellt das Alter bei Diagnosestellung den wichtigsten (patientenspezifischen) Prognoseparameter dar. Während von den jüngeren Patienten (
Bei einem medianen Erkrankungsalter von 72 Jahren[8] kommt der Frage, ob sich ein Patient für eine IC eignet, eine entscheidende Rolle zu. Aufgrund teilweise erheblicher Diskrepanzen zwischen numerischem und „biologischem“ Alter ist diese Frage nicht immer leicht zu beantworten. Zur Entscheidungshilfe kann die Berechnung klassischer Komorbiditäts-Indizes wie dem HCT-CI-Score hilfreich sein.[9] Wir nutzen bei Patienten > 60 Jahren als rasch durchführbares zusätzliches Entscheidungskriterium ein geriatrisches Assessment inklusive der von Studenski vorgeschlagenen Gehgeschwindigkeits-Messung.[10]
Für Patienten mit intensiver Behandlungsoption besteht der seit Jahren unveränderte Therapiestandard in einer Induktions-Chemotherapie nach dem sog. 7+3-Schema. Nach diesem Schema wird ein Anthrazyklin über drei Tage (Daunorubicin 60 mg/m2/Tag, Idarubicin 12 mg/m2/Tag oder Mitoxantron 10–12 mg/m2/Tag) mit einer siebentägigen Dauerinfusion von Cytarabin (100–200 mg/m2/Tag) kombiniert. Mit dieser Therapie werden komplette Remissionen (CR) bei 80 % der jüngeren und ca. 50 % der älteren Patienten erzielt.6 Patienten mit günstigem Risiko nach ELN erhalten als Postremissionstherapie drei bis vier Zyklen intermediär-dosiertes Cytarabin (IDAC, 2x tgl. 1–1,5g/m2 für drei Tage). Patienten mit intermediärem bzw. ungünstigem Risiko erhalten bei Verfügbarkeit eines passenden Spenders eine konsolidierende allogene SZT. Eine Konsolidierung mit hochdosiertem Cytarabin (HiDAC, 2x tgl. 3g/m2 über drei Tage) zeigte in verschiedenen Studien keinen Vorteil gegenüber IDAC bei jedoch höherer Toxizität. Dieses Konzept wird als Standard-Konsolidierung daher nicht mehr empfohlen.[6,11]
Bei AML-Patienten mit nachgewiesener Mutation im FLT3-Gen (30 %) verbessert die zusätzliche Gabe des Multikinase-Inhibitors Midostaurin gegenüber alleiniger IC die Prognose. In einer multizentrischen, randomisierten Studie an über 700 Patienten zeigte sich für den Midostaurin-Arm ein verbessertes Gesamt- und Ereignis-freies Überleben (OS und EFS). Der Überlebensvorteil zeigte sich unabhängig von Allel-Last, Mutationstyp, Ko-Mutationen oder Postremissionstherapie (HiDAC oder allogene SZT). Für die FLT3-mutierte AML besteht seit 2017 in Europa eine Zulassung für Midostaurin in Kombination mit IC.[12]
Seit Kurzem existiert für Patienten mit Therapie-assoziierter AML (t-AML) bzw. AML, die aus einem MDS hervorgegangen ist, mit CPX-351 eine neue Therapieoption. CPX-351 ist eine fixierte Kombination von Cytarabin und Daunorubicin im pharmakologisch günstigen molaren Verhältnis von 5:1, die als verkapselte liposomale Formulierung vorliegt. Neben dem synergistischen Dosis-Verhältnis führt die Formulierung zur Wirkstofffreisetzung nach Endozytose und somit Vermeidung einer vorzeitigen plasmatischen Inaktivierung. In einer randomisierten Phase-III-Studie wurde CPX-351 bei fitten älteren Patienten mit t-AML oder AML mit vorangegangenem MDS mit konventioneller 7+3-basierter Chemotherapie verglichen.[13] Bei gleicher Toxizität zeigte sich CPX-351 gegenüber der IC hinsichtlich CR-Rate, medianem OS und 2-Jahres-OS signifikant überlegen (48 vs. 33 %; 9,6 vs. 6 Monate, 31 % vs. 12 %). Die Post-Hoc-Subgruppen-Analyse deutet darauf hin, dass Patienten mit FLT3-Mutation oder komplexen Karyotyp weniger von der Substanz profitieren. In den USA und Europa besteht seit Kurzem die Zulassung der Substanz. Bemerkenswert ist die Tatsache, dass die Zulassung ohne Altersbegrenzung erteilt wurde. Eine weitere Substanz, die kürzlich in den USA und Europa die Zulassung erhielt, ist Gemtuzumab-Ozogamicin (GO), ein humanisierter monoklonaler Anti-CD33-Antikörper, der an Calicheamicin gekoppelt ist. In der ALFA-07-01-Studie zeigte sich moderat dosiertes GO mit IC (3g/m2 an Tag 1, 4 und 7) gegenüber IC alleine hinsichtlich des EFS überlegen (median 17,3 vs. 9,5 Monate). Dieser Unterschied übersetzte sich jedoch in keinen signifikanten Vorteil hinsichtlich des OS.[14,15] Diese Daten korrelieren mit einer verlängerten Zeit bis zur Regeneration der Thrombozyten und einer erhöhten Rate an schweren Blutungen (> Grad 3) im GO-Arm (22,9 vs. 9,5 %). In einer aktuellen Metaanalyse wurde die Studienlage nochmal an insgesamt 3.325 Patienten aufgearbeitet. In den kumulierten Daten wiederum zeigte sich hinsichtlich des OS ein signifikanter Vorteil für die Addition von GO zur IC bei Patienten mit günstigem Karyotyp und geringfügiger auch für Patienten mit intermediärem Risikoprofil.[16] Aufgrund der heterogenen Studienlage ist der Einsatz der Substanz weiterhin umstritten, ein Einsatz ist jedoch bei wenig komorbiden Patienten mit günstiger Zytogenetik zu erwägen.
Für AML-Patienten ohne intensive Therapieoption stellt die Therapie mit einer hypomethylierenden Substanz (HMA, Azacitidin oder Decitabin) den derzeitigen Therapiestandard dar. Das mediane Überleben mit Azacitidin bzw. Decitabin wird mit 10,4 bzw. 7,7 Monaten angegeben.[17,18] Wegen des günstigen Nebenwirkungsprofils stellen HMAs außerdem gerne gewählte Kombinationspartner für neue Substanzen in den klinischen Zulassungsstudien dar. Aufsehen erregt hat eine kürzlich publizierte nicht-randomisierte Phase-I/II-Studie, in der die Kombination aus HMA und dem BCL-2-Inhibitor Venetoclax bei insgesamt 145 älteren, nicht-vorbehandelten Patienten eingesetzt wurde, die sich nicht für eine IC eigneten. Während die CRc-Rate (CRc: hier CR oder CRi) bei 67 % lag, zeigte sich für die Gesamtkohorte ein medianes OS von 17,5 Monaten.[19] In einer zweiten Phase-Ib-Studie wurde Venetoclax mit LDAC kombiniert (n = 82) und zeigte vergeichbare Resultate (CRc: 62 % medianes OS: 14,9 Monate).[20] Aufgrund der überzeugenden Ergebnisse und der hohen medizinischen Notwendigkeit für diese Patientenkohorte hat die FDA beide Kombinationsregime in den USA für die genannte Indikation zugelassen. In Europa wird es auf Basis der derzeitigen Studienlage wohl keine Zulassung geben. Ein Einsatz der Substanzen sollte daher am ehesten in klinischen Studien bzw. im Einzfall nach Antrag an die Krankenkasse erfolgen.
Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML (R/R-AML) weisen eine ungünstige Prognose auf. Ärztlicherseits sollte in solchen Fällen immer eine umsichtige Abwägung zwischen potenziellem Nutzen bzw. möglichem Schaden durch eine erneute intensive Therapie erfolgen. Die einzige kurative Therapieoption in diesem Setting besteht in der Durchführung einer allogenen SZT, die nach erneuter intensiver Remissions-induzierender Chemotherapie oder bei aktiver Erkrankung direkt nach Applikation eines kurzen Zyklus Chemotherapie (z. B. nach dem FLAMSA-Regime), gefolgt von einer dosisreduzierten Konditionierung (RIC) durchgeführt wird. Mit beiden Ansätzen werden in 20–45 % der Fälle Langzeitremissionen erzielt. Zahlreiche innovative molekular-zielgerichtete Substanzen gegen häufig mutierte Gen-Kategorien (Abb. 3) befinden sich derzeit in klinischer Prüfung. Einige hochaktive Substanzen stellen bereits jetzt attraktive Alternativkonzepte im R/R-AML-Setting dar, weil (zumindest temporär) eine Krankheitskontrolle bei nur wenig Toxizität erreicht werden kann. Eine in diesem Kontext wichtige Substanzklasse sind die FLT3-Inhibitoren. Während Midostaurin als Multikinase-Inhibitor neben FLT3 auch andere Tyrosinkinasen inhibiert, befinden sich derzeit zahlreiche spezifischere und potentere FLT3-Inhibitoren in klinischer Testung. Neben effektiverer FLT3-Inhibition weisen diese Substanzen wegen der verminderten off-target-Effekte z. T. auch ein günstigeres Nebenwirkungsprofil auf. Gilteritinib ist ein 2.-Generations-FLT3-Inhibitor, für den die FDA aufgrund einer Phase-I-/II-Studie im R/R-AML-Setting mit FLT3-Mutation bereits eine Zulassung ausgesprochen hat. Mit der Monosubstanz lassen sich CRc-Raten von 31 % (CR und CRi) erzielen (mediane Dauer der Remission: 4,2 Monate).[21] Exzellente Ergebnisse können auch mit Quizartinib, einem anderen spezifischen FLT3-Inhibitor, erzielt werden. In einer randomisierten Phase-III-Studie zeigten sich für die Monotherapie mit Quizartinib gegenüber IC höhere CRc-Raten (CR/CRi: 48 % vs. 27 %) sowie sogar ein verlängertes medianes Überleben für den Quizartinib-Arm (6,2 vs. 4,7 Monate; n = 367 Pt. mit FLT3-ITD positiver R/R-AML).[22] Seitens des Herstellers wird ein Zulassungsantrag eingereicht (FDA) bzw. vorbereitet (EMA). Derzeit wird die Substanz im Einzelfall und auf Antrag im Rahmen eines extended-use-Programms zur Verfügung gestellt. Beide FLT3-Inhibitoren befinden sich in Kombination mit IC in klinischer Prüfung in der Erstlinientherapie der FLT3-mutierten AML.
Außerordentlich vielversprechende neue Substanzen sind Inhibitoren der Isocitrat-Dehydrogenase (IDH). Mit Ivosidenib und Enasidenib wurden von der FDA im vergangenen Jahr zwei IDH-Inhibitoren zur Behandlung der IDH1- und IDH2-mutierten R/R-AML zugelassen. Beide Mutationen bewirken eine abnorme Produktion von Alpha-Ketoglutarat, welches über epigenetische Mechanismen die leukämogene Transformation hämatopoetischer Zellen treiben soll. In Phase-I/II-Studien wurden bei intensiv vorbehandelten Patienten mit IDH-mutierter R/R-AML CRc-Raten (CR und CRi) von 30,4 % bzw. 40 % erreicht (mediane Remissionsdauer 8,2 bzw. 5,8 Monate; medianes OS: 8,8 bzw. 9,3 Monate).[23,24] Wichtigste Nebenwirkung bei sonst sehr guter Verträglichkeit ist ein Differenzierungssyndrom, das analog zur AML therapiert wird. Mit Spannung werden Ergebnisse aus klinischen Studien erwartet, die derzeit IDH-Inhibition in Kombination mit IC bei neu diagnostizierter IDH-mutierter AML prüfen.
Die Prognose von Patienten mit AML hat sich – gerade für ältere Patienten – in den vergangenen Jahrzehnten nur wenig verbessert. So zeigen Krebs-Registerdaten aus Deutschland für die Jahre 1997–2011 ein 5-Jahres-Überleben der 70- bis 74-Jährigen von nur 10,4 %.[25] Ergebnisse aus frühen Studien deuten nun darauf hin, dass sich durch den Einsatz neuer Substanzen auch die Prognose älterer Patienten verbessern könnte. Die neuen Chancen bringen jedoch auch neue Herausforderungen. AML-Subgruppen, die von den neuen Substanzen besonders oder gar nicht profitieren, müssen noch präziser definiert werden (z. B. für Venetoclax, CPX-351 oder GO). Eindrücklich sind weiterhin Daten für Mechanismus-basierte synergistische Kombinationsregime (z. B. die Kombination von HMA und Venetoclax), die in frühen klinischen Studien hohe Remissionsraten erzielen. Derzeit befinden sich zahlreiche Kombinationsregime in klinischer Prüfung und weitere Fortschritte sind in naher Zukunft zu erwarten. Da molekular zielgerichtete Kombinationstherapien aufgrund ihres Wirkprinzips bei spezifischen Subgruppen oder Genotypen synergistisch wirken könnten, stehen wir aufgrund der vergleichsweise niedrigen Inzidenz der AML vor der Herausforderung langer Rekrutierungszeiten für klinische Studien. Dies betrifft insbesondere pharmakologische Kombinationstherapien, die auch im Falle zugelassener Einzelsubstanzen die einzelnen Phasen der klinischen Prüfung durchlaufen müssen.
Fazit
Nach jahrzehntelanger Durststrecke sind in den vergangenen zwei Jahren mehrere innovative Substanzen für die Therapie der AML zur Zulassung gekommen und viele befinden sich in klinischer Prüfung. Dies erweitert bereits jetzt das therapeutische Portfolio in Richtung eines präzisionsmedizinischen Ansatzes und bringt insbesondere für ältere Patienten deutliche Verbesserungen mit sich. Neue Herausforderungen bestehen in der Definition von Subgruppen bzw. Genotypen, die von den neuen Substanzen profitieren sowie der Entwicklung zielgerichteter Kombinationsregime.
Der Autor
Dr. med. Michael Kühn
Oberarzt, III. Medizinische Klinik & Poliklinik
Universitätsmedizin Mainz
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